治療風濕性疾病的仙丹妙藥-生物製劑

治療風濕性疾病的仙丹妙藥-生物製劑
■台北院區風濕免疫科主治醫師李修身

在風濕病的領域中常見疾病包括類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、幼年型類風濕性關節炎、幼年型僵直性脊椎炎、乾癬及乾癬性關節炎等。這些疾病之共同特色是全身性的發炎反應,輕微且適當的發炎反應是有保護作用,但是過度的發炎反應是疾病的徵兆。

免疫系統的連鎖效應
風濕病的發炎反應是免疫系統被刺激活化的結果,類風濕性關節炎就是一種免疫系統引發排山倒海效應,據統計,30%類風濕性關節炎病人診斷後一年內,70%診斷後兩年內關節被嚴重破壞而腐蝕,易導致後續的肢體殘障,甚至過度的全身性發炎反應易合併心血管疾病而短命,因此類風濕性關節炎發病前兩年是治療的黃金期,其他疾病應該可以以此類推;所以這些疾病的治療都是一種「免疫介入」療法。
這些疾病共同的症狀是關節炎─關節紅、腫、熱、痛。

治療方式
非類固醇消炎止痛劑(NSAIDs)是症狀治療第一線藥,這類藥物抑制發炎反應中的環氧化酶及免疫系統反應中的淋巴球、嗜中性白血球、調控細胞激素。但是單純的症狀治療只有治標沒有治本,所以應合併第二線的疾病修飾劑(DMARDs)或疾病緩解劑(RIDs)或作用緩慢抗風濕藥(SARRDs),其中氨基甲基葉酸(MTX)使用最廣泛,這類藥物的真正詳細免疫作用機轉並不明確,但是這類藥物針對關節腐蝕發揮療效,減緩關節腐蝕或抑制關節腐蝕X光呈現改善 ,可是作用緩不濟急,病患嚴重的關節疼痛影響日常生活品質。
1990年代末期利用生物科技方式製造的生物製劑為此類病患治療帶來革命性進展,生物製劑的作用明確,以發炎反應中細胞激素為標的,干擾錯綜複雜的自體免疫發炎反應, 可以較快減緩病患關節疼痛與發炎症狀,同時改善或抑制關節腐蝕,減少關節傷害與上喪失關節功能。
美國食品藥物管理局核准第一代這類藥物上市,例如抗α腫瘤壞死因子劑 etanercept, adalimumab, infliximab,第一介白質接受體拮抗劑四種;2005年一月核准第二代生物製劑治療類風濕性關節炎,例如abatacept,rituximab,tocilizumab。這類藥物有的已在台灣上市, 有的已上市但是健保局給付的適應症為非何杰金氏淋巴瘤,其他也會上市。
這類藥物大致分為兩大類:(一) 抗α腫瘤壞死因子劑及抗T細胞標的劑;(二)抗B細胞標的劑,第一類應用於和T細胞有關的疾病,如類風濕性關節炎,僵直性脊椎炎,幼年型類風濕性關節炎,乾癬及乾癬性關節炎,多發性肌炎等;第二類應用於和B細胞有關的疾病,如類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、皮肌炎、修格蘭氏症候群。
第一類抗α腫瘤壞死因子劑有三種: etanercept,adalimumab,infliximab;拮抗α腫瘤壞死因子的超強破壞力,除了控制發炎反應亦可以改善x光所呈現關節腐蝕,臨床研究顯示60-70%病患有效,這些藥物的特色都是注射方式給予有的每週注射兩次, 有的每週注射一次,有的每二至四週注射一次,不必天天吃很多藥,且藥效迅速,如果停用病情會復發。
Etanercept是一種α腫瘤壞死因子接受體和免疫球蛋白的融合蛋白,infliximab是人類老鼠混合單株抗體,adalimumab是人類單株抗體。可以單一療法,或合併疾病修飾劑,這類藥物會有嚴重副作用,使用前應評估是否合併未治療的肺結核,脫除髓鞘疾病,感染,內臟或造血器官癌症, 所以病患注射前或注射中發燒都要停用。
第一類中抗第一介白質及第六介白質細胞激素製劑,以第一及第六介白質接受體為標的, 重組性第一介白質接受體拮抗劑(anakira), 第一介白質是一種前發炎介質,引發關節腐蝕,正常人體內有少量第一介白質接受體拮抗劑,但是病患需要更多的第一介白質接受體拮抗劑,以綜合第一介白質的發炎作用,有四成療效,台灣未上市。
第六介白質接受體拮抗劑(tocilizumab),是人類抗第六介白質接受體的單株抗體,可以單一療法,不必合併疾病修飾劑,一年注射13劑,目前半年一年有八成療效,日本核准治療類風濕關節炎。
abatacept是一種融合蛋白經由和CD80,CD86結合而阻斷CD28結合來抑制T細胞的完全活化, 有四至六成療效, 合併疾病修飾劑療效較好,但合併Etanercept療效不佳,北美核准上市。
第二類的抗B細胞標的劑─rituximab美國,歐洲已核准治療風濕病, 是一種抗B細胞表面CD20抗原的人類老鼠混合單株抗體,引發B細胞凋零死亡而改善病情,部份類風濕關節炎病患對抗α腫瘤壞死因子劑反應效果不佳者,表示可能B細胞為主要機轉者,rituximab是令一種選擇,一年注射二次,間隔二週,有五至七成療效。
近年來rituximab用於紅斑狼瘡病患效果不錯,例如難治型的狼瘡腎炎、肺炎、血小板缺乏性紫斑症、溶血性貧血,以及血栓症狀為主的抗磷脂質抗體症狀群。
其他被核准的生物製劑和風濕病相關例如alefacept,efalizumab 抑制T細胞活化,用於治療乾癬。還有B淋巴球刺激素(BLyS),已進行第二期臨床研究於類風濕關節炎,紅斑狼瘡病患。

定期追蹤最重要
FDA所核准的生物製劑有40種,和風濕病有關的至少有7種,提供病人顛覆傳統治療,雖然療效可觀,但是所衍生之副作用不可不慎,因為生物製劑所針對的標的也是正常免疫監測系統的要角,目前仍不知長期使用安全性、過敏反應、感染、癌症,都有可能,所以定期追蹤治療是必要的。



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