兒童肝臟移植之現況

兒童肝臟移植之現況
■小兒胃腸科主任楊俊仁

兒童肝臟移植是目前世界上實質器官移植中最成功的手術之一。根據美國器官捐贈移植網絡(OPTN)及器官接受者登錄系統(SRTR)資料顯示,因移植年齡有所不同,一年期存活率為83至91%,且在過去十年,美國每年大約有600例兒童肝臟移植的穩定病例,截至2009年美國已施行約12000例兒童肝臟移植。
另外,北美地區的兒童肝臟移植學術研究組織(SPLIT) 也提供重要資訊,此組織共有46家兒童肝臟移植中心參與,统計顯示肝臟移植後一年期存活率為91.4%,五年期存活率為86.5%,兒童肝臟移植無疑拯救了不少罹患肝病末期的兒童。

歷史沿革
  自從科羅拉多大學醫學院外科醫師 (Thomas E. Starzl),在1963年為一位三歲的膽道閉鎖患者施行全世界第一例肝臟移植,雖然手術未能成功,最後病童去世,但開始了兒童肝臟移植劃時代的旅程。
之後Starzl醫師在1960年代後期成功施行8例兒童肝臟移植,被尊稱為「現代移植之父」。雖然肝臟移植手術在開始時因器官排斥現象使存活率並不理想,但自從抗排斥藥物cyclosporin A的問世後,明顯改善病人的器官排斥反應,戲劇性的大幅提升移植後病患的存活率。
從1983年開始兒童肝臟移植已成為兒童肝臟衰竭及肝病末期的標準治療方式。但在年紀較小的病童由於移植技術困難及沒有大小適合的捐贈肝臟,存活率依然不佳。
到1980年代後期開始發展各種兒童肝臟移植技術,例如減少成人捐肝大小、屍肝分開使用及活體肝臟移植等,這些劃時代的觀念及技術突破,明顯減少兒童等候換肝時間,當然也減少因等候肝臟的死亡率。
另外,在2002年因PELD評分表(兒童肝病末期評分表)的實施,讓等候換肝兒童以疾病嚴重程度來決定換肝優先順序,取代較早時期以登記時間的先後順序來等待換肝 的方式,此一重要改變明顯降低等待換肝時的死亡率。
在短短50年內,兒童肝臟移植由實驗階段發展為非常成功且廣泛被使用的標準治療策略,每年成功嘉惠許多肝病末期的兒童病患。

兒童肝臟移植等候換肝的適應症
  兒童肝臟移植原則上適用於不可逆性的進行性肝病,且無其他方法可以有效治療,其適應症主要包括四大類肝病,詳見《表一》。
其中最主要適應症為肝臟衰竭造成生命危急及慢性末期肝病。另外,原發性肝病對藥物治療無效且進入肝衰竭,或少數因代謝性肝疾病和不能切除的原發性肝臟腫瘤也需要兒童肝臟移植手術治療。在台灣地區最常見的適應症在成人是B型肝炎引起的肝硬化,在兒童則是膽道閉鎖症。肝臟移植的適應症細分如下表:

表一  接受兒童肝臟移植的原因及適應症
       診斷                                                                        百分比(%)
膽汁鬱滯性肝病                                                                    63
  膽道閉鎖症                                                                         (15)
  其他肝病 (Alagille氏症候群、硬化性膽管炎、
  家族性肝內膽管膽汁鬱滯症(PFIC)、先天性肝            (48)
  纖維化等)    

猛暴性肝衰竭
  病毒肝炎、藥物引起(如 halothane, salicyla-         11    
  tes, acetaminophen, sulphonamides等)、
  代謝性肝病(如 Wilson氏病,Reyes氏症候群等)    

代謝性肝臟疾病
  威爾森氏症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、肝醣貯積             13
  症、  尿素代謝異常、tyrosinemia, 囊狀纎維化症

肝臟腫瘤                                                                                  4

其他
肝內結石、多囊性肝病、Caroli氏病等                  9
    

兒童肝臟移植最常見的適應症--膽道閉鎖症
  膽道閉鎖症是膽道系統的一種先天性發育異常,病因至今仍不確定,可能是膽管的先天畸型或發育不良,使得膽管缺乏正常的中空管道,若膽管完全阻塞叫閉鎖,但有些病例也可能是不完全性阻塞(狹窄),膽道閉鎖以肝外膽道閉鎖占絕大部分,導至病童無法順利將肝臟分泌的膽汁引流至十二指腸,鬱積在肝臟內的膽汁會使得肝臟逐漸纖維化。
膽道閉鎖發生原因文獻上的報告甚多,有些則認為與個體免疫或胰臟酵素逆流有關;有些則認為胎兒的膽道發育在母親懷孕受病毒感染影響而中止及胎兒發育過程中因缺血導致膽道分化及發育障礙所致等,無論如何至今仍不能確定病因。
在台灣,膽道閉鎖症的發生率大約為萬分之三,因此臨床上並不罕見,為新生兒肝膽的主要疾病之一。各種人種均有,但亞洲國家比西方國家發生率為高,故認為可能與基因遺傳有關;性別方面女比男多,約2:1;另外,足月產兒較早產兒為常見。
膽道閉鎖症的初期症狀以延遲性黃疸為主,一般新生兒正常之「新生兒黃疸」持續時間應不超過10~14天,亦即在出生後二週,應逐漸消退時,這些病兒仍持續發黃下去,有許多人將新生兒持續黃疸誤認為生理性黃疸,延誤就醫造成不少遺憾。早期,約30%膽道閉鎖症病兒的大便或許仍有些略帶淡黃,但漸漸地大便逐漸灰白。
此病一經確定診斷後應儘早進行手術治療,1968年日本Kasai(葛西)教授首創肝門腸道吻合手術,幫助許多膽道閉鎖兒存活下來。葛西氏手術將阻塞的肝外膽管切除,目前已成為全世界最為大家認同治療膽道閉鎖症的方法,然而,這項手術施行的時機相當重要,必須在肝臟機能尚未被破壞之前進行。
一般而言,愈早接受葛西氏手術,成功率愈高。根據統計資料顯示,膽道閉鎖病兒二個月大以前就接受「Kasai氏手術」治療者,膽汁流通率可高達86%;而同樣的手術方式,超過3個月大以後才開刀的,手術成功率者銳減至只有36%。
手術失敗者,肝臟移植是唯一的方法。日本及歐美的專家建議三個月大以內確定診斷的病童,以「Kasai氏手術」開刀;三個月大以上才確定診斷者,則建議直接做肝臟移植(成功率約80~90%)。所以,當醫療人員診斷出新生兒罹患膽道閉鎖症時,家長應儘快讓幼兒接受葛西氏手術。
  但病童即便早期接受葛西氏手術治療,手術成功只意味膽道已通,臨床上可看到灰白色大便逐漸變黃,仍有三分之ㄧ的機會病童在兩歲之內肝硬化,需要進行肝臟移植手術,剩下的病童也有三分之ㄧ可能還會持續肝硬化下去,在十四歲以前需要肝臟移植。所以膽道閉鎖預後一般不佳,一般而言,開刀後完全痊癒無合併症的約只占1/6。有近半數活不過5年;超過5年之存活者,約三分之二出現肝硬化症狀,無法痊癒者,建議肝臟移植。膽道閉鎖症是國內外最常見引起兒童肝硬化的原因,也是兒童肝臟移植最重要的病因。

兒童肝臟移植的禁忌症
早期評估兒童是否有兒童肝臟移植禁忌症是非常重要的,雖然兒童肝臟移植的絕對禁忌症不多,詳見《表二》。但最主要因為接受PLT後風險增高及兒童肝臟移植並不能改善兒童的最後存活率及生活品質。這些禁忌症大多是肝臟以外的問題,如敗血症、愛滋病等,所以施行兒童肝臟移植後並不能改變現況。

表二  兒童肝臟移植的禁忌症
絕對禁忌症    
1.肝臟以外的惡性腫瘤(無法經由標準腫瘤治療方式根治)。
2.敗血症:未能控制的全身性感染、後天免疫不全症候群(AIDS)。
3.肝臟以外疾病(不能根治者):不能復原的大範圍腦部損傷、無法矯正之先天性異常且影響重要器官

相對禁忌症
1.惡性腫瘤(可經由標準腫瘤治療方式治療或治癒)。
2.敗血症:可治療之感染、人類免疫不全病毒(HIV)
3.肝臟以外疾病:進行性肝外疾病、藥物濫用


器官捐贈移植登錄中心
  行政院衛生署於九十一年六月捐助設立「財團法人器官捐贈移植登錄中心」,協助政府從事器官捐贈與移植之登錄、資料庫建立與相關作業,同時致力於提升國人器官捐贈勸募率及器官移植成功率,建置公平、公開、透明化之分配作業,縮短病患等待器官受贈時間,以增進捐贈器官之有效運用。
  由於國外使用PELD評分表,讓等候換肝兒童以疾病嚴重程度來決定換肝優先順序,明顯降低等待換肝時的死亡率。

活體肝臟移植
  國人對器官移植的認識有限,加上國人多有身體髮膚受之父母及宗教觀等傳統觀念的影響,目前從死後人體取得捐贈器官作為移植之用仍然相當少,鑑於等待器官捐贈的不易,我國於民國九十一年修訂通過之「人體器官移植條例」規定,可以捐贈部分肝臟給五等親以內之親人,此舉讓病人多了一個重生的機會。
    
國內器官移植醫療水準
  為挽救重要器官衰竭病患生命,並提升國內器官移植醫療水準,全民健保於84年開辦初期即已將腎臟及心臟移植納入健保給付,至87年7月肝臟與肺臟移植亦納入健保給付範圍,以存活率而言,國內腎臟、肝臟及心臟移植手術服務,已屬先進國家水準,10餘年來成功解救許多生命垂危之嚴重病人回歸正常生活。
根據健保局檔案分析結果顯示,86年至94年全民健保給付的國內肝臟移植共有661名案例,3個月存活率為91%、1年存活率為87%、3年存活率為82%、5年存活率為79%。

1997-2005年全民健保器官移植存活率統計

移植類別                                                 
                                                                                                    存     活     率
                           案例數     年齡中位數   3個月    12個月    36個月    60個月
單獨心臟移植    481    49    87%    80%    71%    65%
單獨腎臟移植    1526    40    98%    96%    94%    92%
單獨肝臟移植    661    46    91%    87%    82%    79%
單獨肺臟移植    65    41    71%    50%    21%    13%

結論
兒童肝臟移植目前已是廣泛被接受且成功的一種標準治療方法,經過數十年的努力,經手術技術的克服及免疫抑制劑的研發改進,兒童肝臟移植已有非常好的成功率,但目前需克服的仍是捐肝的來源及數目,雖然活體捐肝已解決了部分問題,但捐肝的數量仍顯不足,在先進國家目前正鼓勵心臟死亡後捐贈(DCD),希望可以修改目前腦死後才能捐贈器官之法律規定,讓一些因無法復原的腦傷且依賴呼吸器存活又無法被判定腦死者也可以捐贈器官,造福更多肝病末期的病人。
雖然在台灣目前兒童肝臟移植已有不錯的成績,但醫學界仍需努力去提高器官捐贈數目及加強醫療團隊的攜手合作,以達到增進病童的身心健康、提高長期存活率及改善生活品質的目標。



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