肝癌的局部治療
胃腸肝膽科 資深主治醫師 王蒼恩

近年來惡性腫瘤一直是國人十大死亡原因的第一位,其中原發性的肝癌又是惡性腫瘤排行榜的首位。雖然由於B型肝炎的預防注射,減少了青少年的帶原率,也降低了罹患肝癌的危險。但對二十歲以上的慢性B型肝炎,C型肝炎,肝癌還是揮之不去的夢言,這幾年來台灣都有超過五千位的病人死於肝癌。

對於肝癌除了預防之外,早期發現早期治療仍然是不二法門。記得學生時代,聽到得到肝癌,就像是宣判死刑,平均存活很少超過半年。隨著儀器進步,檢查普遍,分子生物學的進展,以及對癌症生成機轉的認識,了解到肝癌並非一朝一夕急速生成。若在癌變早期的小病灶,積極處理都有相當不錯的成效。以往對肝癌根治性治療就是外科切除,若能接受手術除,第一年存活率可達80%,五年還有一半。可是這些病患常合併有肝硬化等問題,並非每個患者都能接受手術治療,腫瘤的位置、大小、肝硬化程度,轉移等等都會有影響。過去文獻上報告肝癌患者在發現時大約僅30%的人能有機會考慮外科手術,國內的比率可能更低。對肝癌另一更嚴重的問題是,與病毒有關的肝癌,病灶常不只一處。常有潛伏的癌細胞或是微小轉移,常在切除腫瘤後不久,過些時日又發現新了的病灶。套句話說野火燒不盡,春風吹又生,患者硬化的肝臟無法承受一切再切,手術費用也並不便宜。所以尋找其它有效的替代治療方式,一直是臨床醫師努力的方向之一。

種種對肝癌局部治療因此應運而生,包括了經動脈血管栓塞與經皮穿刺療法。局部療法以通俗的說法來陳述,就是想盡辦法殺死病灶的癌細胞,同時又不影響到旁邊的正常組織。經動脈血管栓塞是藉由藥物堵塞血管可達到使腫瘤萎縮的目的,可是單獨使用的話,對較大癌病灶常無法使其完全的壞死,據報告約有50∼92%的病灶會有殘留的癌細胞,須再加上其它療法或反覆栓塞。但這非本文討論的主題。
藉著超音波儀器的進步,經皮穿刺的治療方式漸漸發展出來。這方法若以較不雅的言語來比喻,就像是煎、煮、炒、炸,冷凍等,不擇手段的將癌細胞直接殺死,以穿刺針在超音波引導下,利用高溫、低溫、藥物等直接導注入腫瘤,使其壞死。理想上,這些方法更應是便宜、安全、有效,得以殺死癌細胞,並且不傷害正常的肝臟,且能延長存活時間,增加痊癒機會。最好不需住院,在門診即可執行。

目前這些的治療方法可大略分成三大類:以下且簡介常用方法。
1.直接注射:包括無水酒精、醋酸、高溫生理食鹽水等。
2.加熱:電磁波、電燒、雷射、微波凝固,高頻超音波等法。
3.冷凍。

經皮穿刺腫瘤內酒精注射(percutaneous ethanol intratumor injection 簡稱 PEIT)

這是目前最廣為使用的方法,最早是一九八三年日人Sugiura 等開始使用。平日我們是以百分之七十五的酒精來消毒,實驗室裡則以純酒精來脫水固定標本,就是利用這樣的作用,若直接將酒精注入腫瘤,將使其發生質變、細胞脫水,導致凝固性壞死,而隨後纖維化與小血管阻塞更會引起繼發性的細胞死亡。而酒精擴散後濃度變低,對身體則幾無傷害性,所以僅對注射位置產生作用,對旁邊組則無礙。此方法只要超音波下可見的腫瘤就可進行,多年研來究後對此療法漸有結論。以適應症來說,腫瘤大小並無絕對限制,但腫瘤愈大,酒精滲透也愈差,效果當然會打折扣。經驗上以治療三公分以下的肝癌為佳,數目也最好在三、四個以下。當然也有醫師用在治療四公分以上的病灶,或更多數目的腫瘤。假若以三公分以下的單一病灶來說,理想的狀態下,治療後一年、三年與五年存活率依序是 99%、86%與48%,相較於外科手術,不熀多讓。需要注射的酒精量可粗略以公式估計,注射量=3/4π(r+0.5)3,r是腫瘤半徑,加上0.5公分求能有效的將癌細胞完全殺死。然而患者忍受度的差異,腫瘤位置,和注射後腫瘤在超音波圖像的改變,常使得在醫療程中多次穿刺注射變得相當困難,無法一次治療就打入期望注射的酒精量,因此一個病灶需要多次療程,通常依腫瘤大小要四至十二次不等的療程,每週一次或兩次較佳,不過限於人力、健保給付、患者狀況等因素,國內以每週一次居多。

治療後併發症並不多見,主要是疼痛、發燒、與酒精中毒。疼痛常發生於注射部位,大都是因酒精滲漏所引起的。也由酒精的毒性,肝功能指數可能會短暫上升。轉移則。較少見的併發症包括肋膜腔積水、氣胸、腹水、血色素下降等等,但症狀輕微居多,雖然有極少嚴重案例報告但相當罕見。術前小心謹慎妥當評估,整體而言還是相當安全。絕對的禁忌是無法控制的凝血機能障礙、頑固性腹水與肝外腫瘤。療程前後可用一些止痛劑來幫忙控制疼痛,若是在門診間治療,術後最好觀察三小時再離開,這也是目前本院的常規作法,目前幾乎每天都有患者接受這樣的治療。

經皮穿刺腫瘤內醋酸注射(percutaneous acetic acid intratumor injection 簡稱 PAT)

乙醇就是酒精,乙酸即是醋酸,分子結構雖然相近,但醋酸具弱酸性,相對上較具腐蝕性。因此就有學者嘗試以醋酸來替代酒精,治療肝臟內的惡性腫瘤。因此以同樣的療效,理論上來說醋酸注射量可比酒精少,注射療程次數也可減少。不過相關的正式研究報告並不多,主要也是來自日本學者,在動物實驗上證實醋酸可引致細胞壞死,機轉與酒精類似,但由於較具酸性,穿透性較佳,百分之十五的醋酸溶液,效果就與純酒精相當,50%的療效則三倍於純酒精。實際用以治療時,醋酸注射量就不宜太多,以一到三公分的小型肝癌,注射50%醋酸約1.4至3.4公撮,療程平均為三至四次。在廿五位病人八十五次療程的研究中,發現所有的病灶都縮小,近乎一半的腫瘤消失不見,一年與兩年的存活率為100%與92%。成績相當好,治療期間並無嚴重併發症,就只有少數患者有疼痛、發燒現象。若以使用醋酸注射來和純酒精注射或動脈血管栓塞治療做比較,發現小於三公分的肝癌患者,追蹤了四、五年後,發現以醋酸治療者僅3%有復發現象,以栓塞治療者高達一半。與酒精注射的比較,小型肝癌治療後復發率,醋酸是8%,酒精是37%。如此看來似乎醋酸治療的成效較佳,但由於正式文獻都來自於同一作者,以醋酸研究著名,所以頗有些老王賣瓜的味道。國內報告以醋酸注射治療肝癌,僅見於醫學會的報告,缺乏大規模治療經驗。為何如此?可能是因純酒精的取得容易,醋酸的取得、處理很不方便。個人使用經驗發現其嗆人的酸味,常使施術的醫生、護士及患者皺眉蹙鼻不已。也因為腐蝕性較強,一旦有併發症時都較嚴重,使得以醋酸注射的療法無法普遍。

無論如何,醋酸腫瘤內注射還是有其發揮之處,或許在腫瘤內有纖維分隔,或者已經其他方法治療過,例如酒精注射或動脈血管栓塞過,病灶處纖維化雖明顯,仍殘留有癌細胞時,則可利用醋酸的腐蝕穿透性,達到殺死癌細胞的目的。相信適當的選擇病人,醋酸注射療法必有其一席之地,這些有待更多的研究。我們單位也已實施這樣的療法。

局部熱療法

無論是使用高頻輻射、微波、高能音波等方式都是將局部加溫,造成細胞凝固壞死,換句話說,就是以熱能將不正常病灶煮熟。通常局部加溫到60度以上就會立即引起細胞壞死,在41∼45度間就能產生破壞。但在這稍低的溫度,若要使細胞完全壞死,就需要較長時間,例如45度時須15分鐘,41度就需要二四○分鐘。因此使用這些方法必須能破壞病灶,又不傷害到附近的組織,所以無法用太高的溫度,儀器的設計就相當重要。

以微波來說,醫療上,也有不少領域使用。日常生活裡微波爐已是許多家庭都擁有的家電。其原理是利用微波震動水分子產生熱能,加溫煮熟。過去使用在止血,尤其處理肝臟手術時的切面傷口,爾後漸漸用在治療肝臟腫瘤。九○年代初期,即有醫師在手術時直接進行微波凝固治療,治療一些無法切除的肝癌,後來又發展利用腹腔鏡等方法,在目視下進行更積極的治療。由於這些研究發現效果相當理想,微波凝固治療(PMCT)便逐漸成為肝癌局部療法中的一員,以超音波引導,直接將針插至腫瘤裡,導入微波加熱數十秒至數分鐘不等,即可造成腫瘤壞死。

根據日本、中國大陸等地的經驗,約79%的腫瘤會縮小,89%治療後腫瘤內的血流會消失,應是個不錯的治療方式。可是其適應症,該選擇怎樣的病人,或與其它方式的優劣,仍無一定的答案。有研究指出在原發肝癌經微波治療第一、二、三及第四年存活率分別是 94,78,78%與62%。去年有學者指出酒精注射療法對分化較好的肝癌效果較好,但在小於1.5公分的腫瘤,微波治療勝於酒精注射。對單一小於三公分肝癌,微波療法與外科手術切除的存活率可說是相同,但偌大於三公分微波凝固療法就不如外科切除,約有一半的患者會有復發現象,應證還是對三公分以下大小的腫瘤最有用。雖然對小型病灶的效果較佳,還是有醫療單位嘗試以微波處理較大的肝癌,發現有些患者效果也不錯,有一例九公分的肝癌治療後,四年內無再復發。

基本上說來,經皮穿刺微波凝固療法還算是相當安全的療法,常見的併發症是痛、發燒與少數皮下血腫。目前的問題是必須使用的較粗針頭,比用以注射酒精或醋酸的針大了幾號,使得不少醫師產生疑慮,擔心穿刺出血,不過實際上少有案例。此外微波穿刺針有使用次數的限制,穿刺幾次後必須丟棄,造成成本較高,目前的保險又無特別給付,儀器又須另購置,所以國內僅極少數醫學中心是試用。不過它易於控制燒灼壞死範圍的特性,卻是其它方式無所取代。希望醫院將來也擁有這樣的設備,讓在對抗肝癌的戰爭裡多一樣武器。

至於輻射電波(radio-frequency),在美使用較多,它的穿刺針至入腫瘤內可再伸出放射狀分叉,擴大了導入能量後的加溫區,使其能處理較大病灶,可是需要療程時間比其它方法久,國內醫院都僅有個案經驗。

還有其它局部治療方法,包括注射加熱的生理食鹽水,雷射,冷凍等,較缺乏臨床大規模運用,不再贅述。

總結來說,利用超音波指引經皮穿刺的局部治療方式,無論是注入酒精、醋酸或加熱,,都達到治療肝癌的目的。對較小型肝癌的治療成績,不亞於外科手術,在方便、安全、重複性等方面更有過之而無不及,已是個標準的療法,甚至也用來治療肝裡的轉移癌。然在對於肝癌的爭鬥中,局部治療帶來了希望,但畢竟是最後手段,預防還是勝於治療,。身為胃腸肝膽科醫師,雖以擁有這樣的醫療技術為榮,還是希望少見到肝癌患者。