肝纖維化的超音波評估
胃腸內科 主治醫師 林楊笙

隨著近年來對慢性肝炎治療的進步,瞭解到長期慢性肝炎對肝臟的傷害,而肝纖維化 (fibrosis)已被認為是影響慢性肝炎治療療效與預後評估的重要因子之一。過去認為肝纖維化為不可逆,但最新的證據顯示,只要能阻止肝臟繼續發炎,肝纖維化就有機會逆轉,在以前,肝纖維化診斷需依靠肝臟切片,但是因為病人對接受肝切片的抗拒,驅使各種檢查肝纖維化的方法能快速發展。

一般超音波檢查是以B-mode real-time超音波(俗稱黑白影像超音波)為主,此項檢查可幫助我們了解患者肝臟之整體形態學變化,例如肝臟有無結石、慢性病變,肝硬化、肝囊腫,肝膿瘍及肝結節或腫瘤等。而肝纖維化的評估已漸漸成為消化系醫師臨床診斷或治療工作重要的一部份。以目前常用的Metavir system 評估肝纖維化程度而言,F2以上代表顯著的纖維化(significant fibrosis),臨床意義為病患病程具一定程度的進行與臨床治療的迫切性。另一方面F4以上代表的是後期的纖維化(advanced fibrosis)或肝硬化前期(pre-cirrhosis)。

肝臟硬度(liver stiffness)取決於許多因素。纖維化是影響肝臟硬度的重要因素。然而,其他因素也會影響肝臟硬度,包括:(1)急性或慢性肝炎(inflammation); (2)血容量(blood volume);(3) 肝臟灌注(liver perfusion);(4)脂肪浸潤 (fatty infiltration);(5)膽汁淤積(cholestasis);(6)心衰竭/中心靜脈壓(heart failure/central venous pressure);(7)是否禁食1, 2。所以在執行檢查時,應排除心肺疾病患者,同時病人應該禁食,目前台灣共識是禁食至少四小時。以前肝纖維化(fibrosis)的評估常需要肝切片(liver biopsy)加以判讀,然而肝切片有許多缺點:(1)侵襲性檢查;(2)罕見但嚴重併發生(0.5%);(3)取樣誤差(sampling error)與病理醫師判讀上的差異(intra & interobserver variation)。為了克服這些問題,血清學與影像學工具已經發展到評估肝纖維化。其中超音波原理(ultrasound-based elastography)的評估工具,以肝維維掃描儀(TE, Tissue Elastography)及高頻超音波(ARFI, Acoustic Radiation Force Impulse)較常用。

肝維維掃描儀 (TE, Tissue Elastography)

TE透過探頭發出低頻率(50Hz)低幅音波,偵測皮下2.5-6.5公分之傳導速度,轉換出此距離內組織彈性。結果以kPa表示,範圍可以從2.5至75kPa。用於診斷顯著纖維化(significant fibrorsis, Metavir system, F≥2)或肝硬化(F4)臨界值(cutoffvalues)分別為>7kPa的顯著纖維化(F2至F4)和>11至14kPa為肝硬化3(Figure1)。診斷肝硬化的最佳臨界值似乎是慢性B肝較慢性C肝低。以亞洲人群為主的研究,慢性B肝診斷為肝硬化的臨界值以9.0-10kPa較為恰當4。

TE主要已應用於慢性C肝與少數亞洲慢性B肝的評估。總體而言,用於診斷顯著纖維化,它具有70%的靈敏度和84%特異性5。用於診斷肝硬化,靈敏度和特異性估計為分別為87%和91%,同時有良好的觀察者一致性(intra & inter-observer variation) 6 。
肝臟硬度可能與慢性肝炎併發症和預後相關,在17項研究慢性肝炎患者統合分析,基線肝臟硬度與肝功能失代償的風險(相對危險度[RR]1.07,95%CI1.03-1.11),發生肝癌(RR1.11,95%CI1.05-1.18)和死亡(RR1.22,95%CI1.05-1.43)7有關。

TE除了非侵襲性之優點外,比傳統肝切片超過100倍的測量組織量,可重複操作都是臨床上的特性與優勢,也有不錯的診斷率。但在過度肥胖、腹水、有肝腫瘤及肋間隙過小者不易測量。對於非纖化(F0)與輕微纖維化(F1)的準確性仍有待增進。肝功能異常的情況下,可能會高估肝纖維化程度8。目前已新的XL探頭,試圖改善在肥胖患者的準確度。

高頻超音波 (ARFI, Acoustic Radiation Force Impulse)
ARFI為另一測量剪切波(shear wave)的工具,與TE相比較的優點是,可結合常規超音波與剪切波速度測量肝臟硬度9(圖2)。此外,使用ARFI在有腹水10與肥胖11的患者,測量影響也較TE小。其測量是通過傳統的灰階超音波引導,同一傳感器(tranducer)能產生剪切波,並圖像它們的傳播。在診斷顯著纖維化的靈敏度約75%,用於診斷肝硬化,大約90%;特異性分別約為85%和87%10,12。

圖一
圖二

ARFI執行技巧與TE相似,在右肋間進行測量,建議在傳感器施以最小壓力,在正常呼吸的中期(避免深吸氣後屏氣)短暫屏氣,以提高測量的可重複性。肝臟硬度記錄為一個區域內的平均值(ROI, region of interest)。結果以m/s或轉換為kPa表示(剪切波的傳播速度正比於組織彈性的平方根)。ARFI已應用慢性C肝,慢性B肝13,非酒精性脂肪肝14,以及酒精肝15的纖維化測量。一項518例慢性肝病的統合分析,診斷肝纖維化最佳臨界值分別為:(1)F≥2:1.34米/秒,靈敏度79%,特異性85%;(2)F≥3:1.55米/秒,靈敏度86%,特異性為86%;F41.80米/秒,靈敏度92%,特異性為86%10。

一項1163例慢性肝病的統合分析,比較ARFI與TE的準確性。ARFI有較低的測量失敗率(2.1對6.6%)12。ARFI與TE的靈敏度相似,在診斷顯著纖維化,分別為74%和78%;在診斷肝硬化,分別為87和89%。特異性也相似,在診斷顯著纖維化,分別為83%和84%;在診斷肝硬化,分別為87%和87%12。

ARFI的限制與傳統的超音波一樣,高度依賴操作者。同時值範圍狹窄(0.5到4.4米/秒),有可能限定最佳臨界值的界定。另一個限制是,壞死性炎症活性 (necroinflammatory activity)16可能高估肝纖維化。

肝切片為侵襲性檢查,有罕見但嚴重的併發症,僅取樣肝實質的一小部分(5萬分之一),使得它容易有取樣誤差。為了克服這些問題,可替代方法如基於超音波原理的評估肝纖維化工具快速發展。目前臨床證據指出,TE與ARFI不但可以評估肝纖維化,也可以用來預測肝硬化的併發症,不失為定期追蹤、評估慢性B、C型肝炎、非酒精性脂肪肝以及酒精肝纖維化程度的替代工具。

參考文獻
1.Mederacke I, Wursthorn K, Kirschner J, et al. Food intake increases liver stiffness in patients with chronic or resolved hepatitis C virus infection. Liver Int 2009;29:1500-6.
2.Berzigotti A, De Gottardi A, Vukotic R, et al. Effect of meal ingestion on liver stiffness in patients with cirrhosis and portal hypertension. PLoS One 2013;8:e58742.
3.Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol 2008;48:835-47.
4.Kim SU, Han KH, Ahn SH. Transient elastography in chronic hepatitis B: an Asian perspective. World J Gastroenterol 2010;16:5173-80.
5.Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, et al. Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1214-20.
6.Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G, et al. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Gut 2007;56:968-73.
7.Singh S, Fujii LL, Murad MH, et al. Liver stiffness is associated with risk of decompensation, liver cancer, and death in patients with chronic liver diseases: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1573-84 e1-2; quiz e88-9.
8.Wong GL, Wong VW, Choi PC, et al. Assessment of fibrosis by transient elastography compared with liver biopsy and morphometry in chronic liver diseases. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1027-35.
9.Friedrich-Rust M, Wunder K, Kriener S, et al. Liver fibrosis in viral hepatitis: noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography. Radiology 2009;252:595-604.
10.Friedrich-Rust M, Nierhoff J, Lupsor M, et al. Performance of Acoustic Radiation Force Impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a pooled meta-analysis. J Viral Hepat 2012;19:e212-9.
11.Palmeri ML, Wang MH, Dahl JJ, et al. Quantifying hepatic shear modulus in vivo using acoustic radiation force. Ultrasound Med Biol 2008;34:546-58.
12.Bota S, Herkner H, Sporea I, et al. Meta-analysis: ARFI elastography versus transient elastography for the evaluation of liver fibrosis. Liver Int 2013;33:1138-47. 13.Friedrich-Rust M, Buggisch P, de Knegt RJ, et al. Acoustic radiation force impulse imaging for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2013;20:240-7.
14.Friedrich-Rust M, Romen D, Vermehren J, et al. Acoustic radiation force impulse-imaging and transient elastography for non-invasive assessment of liver fibrosis and steatosis in NAFLD. Eur J Radiol 2012;81:e325-31.
15.Zhang D, Li P, Chen M, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with alcoholic liver disease using acoustic radiation force impulse elastography. Abdom Imaging 2015;40:723-9.
16.Yoon KT, Lim SM, Park JY, et al. Liver stiffness measurement using acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography and effect of necroinflammation. Dig Dis Sci 2012;57:1682-91.