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論文摘要 ,  您是第 位瀏覽者現在時間2014/10/25 下午 03:41:26更新日期: Wed, 2007-04-25

胰島素敏感性及抗性之測定方法

陳嬿如、黃麗卿

前 言


  胰島素抗性(insulin resistance)指周邊組織對胰島素降低生理反應的病理情況,會導致代謝紊亂即第二型糖尿病、代謝症候群(metabolic syndrome)等等,胰島素抗性的臨床表現包括血脂異常、高血壓、葡萄糖耐受不良或第二型糖尿病、高尿酸血症或痛風、中心型肥胖、血液凝固系統缺損及高凝固力、雄性素過多症、脂肪肝、以及冠狀動脈心臟病發生率上升。因胰島素抗性與許多疾病有相關性,如能簡單地定量胰島素敏感性或抗性,便能在大型研究中了解胰島素抗性在疾病中的角色,也能及早篩選出胰島素抗性的患者,進一步研究胰島素抗性的預防及治療方法,以達到健康促進的最終目的。

測定方法   

        最早在1930年代,Himsworth 等人嘗試以口服葡萄糖耐受測驗(oral glucose tolerance test)及靜脈注射胰島素來測量胰島素敏感性(insulin sensitivity),他們發現年輕、較瘦的第一型糖尿病病患比年老、體重較重的第二型糖尿病病患對外來的胰島素較敏感,另外也發現非糖尿病肥胖者(nondiabetic obese)及老年人對胰島素較不敏感,高碳水化合物低脂的飲食能增加胰島素的敏感性。但是當時並沒有具敏感專一的胰島素測量方法,Himsworth 等人的研究結果當時只被視為推論,一直到1960年代發展出放射免疫檢定法(radioimmunoassay, RIA),可作為具敏感專一性的方法來測量血漿胰島素時,各種檢測胰島素敏感性的方法才漸漸被提出,例如pancreatic suppression test、glucose clamp等等。


  胰島素抗性可藉由檢測周邊胰島素敏感性(peripheral insulin sensitivity)來定量,有以下幾種方法檢測:

Pancreatic suppression test or insulin suppression test

Glucose clamp

Minimal model approach


  但是這些方法不但複雜費時而且昂貴,不適合篩檢及臨床使用。因此,開始有研究想利用數學程式來間接定量胰島素抗性或敏感性,例如:

homeostasis model assessment(HOMA)

quantitative insulin sensitivity check index(QUICKI)

McAuley index

Fasting insulin resistance index(FIRI)

Insulin sensitivity index by Matsuda et al(ISI-M)

Insulin sensitivity index by Stumvoll et al(ISI-S)

Insulin sensitivity index by Gutt et al(ISI-G)

Insulin sensitivity index by Kanauchi et al(ISI-K)

  其中以1至4項公式較多研究探討及使用。

首先介紹傳統的測量方法:

Oral Glucose Tolerance Test, OGTT

  給予口服或靜脈注射葡萄糖後檢測胰島素,高胰島素血症反映出胰島素敏感性低,之前提及這樣的研究結果是基於生物學的推論。但在放射免疫檢定法發展後之研究顯示,血糖正常或偏高者接受口服或靜脈注射葡萄糖耐受測驗後,若有胰島素不正常升高的現象已可視為胰島素敏感性降低及胰臟貝它細胞(β cell)功能不良的證據。不過,胰臟貝它細胞功能不良不一定都能藉由OGTT偵測出,OGTT也可能誤判胰臟功能不良,因此,仍需要其他更好的方法。

Pancreatic Suppression Test or Insulin Suppression Test

  1970年代由Stanford大學Reaven等人提出。測定方法是使用藥物抑制內生性胰島素,以固定速率滴注葡萄糖並同時滴注胰島素,維持血漿中胰島素為一固定值。抑制的藥物可使用epinephreine加上propranolol (E/P)或Harano等人提出的somatostatin(SRIF)。

  使用E/P的方法為5 mg propranolol注射後再以80 μg/min速度繼續滴注,同時epineprine以6 μg/min速度滴注,glucose以每公斤6 mg/min速度滴注,胰島素先以80 mU/min速度滴注再調整以達到血漿胰島素值約為100 μU/mL,在穩定狀態時抽血測得血漿葡萄糖平均值(steady-state plasma glucose, SSPG)為測量胰島素抗性的方法。有些研究中穩定狀態是定義在滴注後第90-150分鐘間,有些研究定義在滴注後第120-150分鐘間,有些研究定義在滴注後第90-180分鐘間,不過全部的研究都不會在第90分鐘前測量。Reaven等人研究發現各種程度的葡萄糖耐受不良情況下其SSPG值會呈現逐漸上升。

  使用somatostatin的方法為同時滴注somatostatin(350 μg/h)、glucose(每分鐘240 mg/m2)以及胰島素(每分鐘25 mU/m2)150至180分鐘,在穩定狀態時測得血漿葡萄糖平均值(steady-state plasma glucose, SSPG)。Insulin suppression test大多使用此法。

Glucose Clamp

  此種方法首先由Andres在1966年提出,之後十年由他及他的同事繼續發展,目前被視為測量胰島素抗性的黃金標準。可分為兩個部分,一為hyperglycemic clamp,適用於貝它細胞對血糖敏感性之定量,另一方法為euglycemic clamp,適用於組織對胰島素敏感性之定量。

  Hyperglycemic clamp的做法為受測者手臂上留置兩條靜脈導管,一條用於抽血,一條用於20%葡萄糖水滴注,首先先測得血糖基本值,後在14分鐘內滴注葡萄糖使血糖提升125 mg/dL,在達到穩定狀態(steady-state)後每五分鐘調整葡萄糖滴注速度以維持固定血糖值2小時,從檢查中的胰島素值、葡萄糖滴注速度等可求出M值(metabolized glucose)作為血糖耐受性之測量,I值(plasma insulin response)作為貝它細胞對血糖敏感性之測量,M/I值作為組織對胰島素敏感性之指標。

  Euglycemic clamp的做法與hyperglycemic clamp類似,不同處為先滴注胰島素使血漿胰島素值在10分鐘後維持在100 μU/mL,共滴注2小時,在滴注胰島素後血糖會快速下降,因此在胰島素滴注4分鐘後開始滴注葡萄糖,使血糖維持在基本值,穩定狀態(steady- state)的葡萄糖滴注速率可作為胰島素敏感性的測量,求出M值、I值、以及M/I值。Euglycemic clamp與hyperglycemic clamp的M/I值比較起來,兩者類似且皆可作為組織對胰島素敏感性之指標,但是使用euglycemic clamp較為可靠,因為hyperglycemic clamp做法的血糖值需維持高於正常血糖值,則葡萄糖滴注量不只測量到insulin-mediated glucose disposal,還包含glucose-mediated glucose disposal,甚至包含尿糖,而euglycemic clamp做法則可盡量避免後兩者。

  Glucose clamp 比pancreatic suppression test優勢處為pancreatic suppression test因使用E/P來抑制內生性胰島素,而E/P也可能影響組織對胰島素的敏感性,且E/P會打亂體內葡萄糖的代謝平衡,相對來說glucose clamp沒有使用E/P也就沒有這些干擾存在,因此可以定量內生性葡萄糖的合成。

  若要使用以上提到的pancreatic suppression test及glucose clamp這兩種方法,有下列幾項問題在使用時需要克服:1. 使用上有危險性且步驟複雜,也需克服技術性問題,例如:如何利用胰島素滴注達到所要的血漿胰島素值或如何達到穩定狀態,這需要多次且複雜的追蹤。2. 穩定狀態的定義。3. 訂定胰島素敏感性的標準。

Minimal Model Approach (MMA)

  假設有一個模型可模仿生理的代謝系統,這個模型可呈現血糖及胰島素的變動關係,便可推算出胰島素敏感性。此方法由Bergman等人於1979年提出,葡萄糖靜脈注射後的多次血液檢驗,包括胰島素及血糖值,藉由數學計算而設計出一模型,這個模型便可重現葡萄糖的代謝。Minimal model即是利用運算模式來推算胰島素敏感性。這個模型必須符合3個要件:1. 它是依已知的代謝生理而設計,2. 它的複雜性足以模仿人體的血糖變化,3. frequently sampled intravenous glucose tolerance test(FSIGT)能容易且精準地算出它的係數(或參數)。

  雖然Minimal model比起glucose clamp較不具侵犯性,但是它仍有以下缺點:

因須約30次的血液檢驗,不適用於大型研究

應用在糖尿病病患合併胰島素分泌功能缺失時,推算出的胰島素敏感性可能會有問題

可能因過度簡化生理模型而估算錯誤。

  接下來介紹較多研究使用的公式(表1):

Homeostasis Model Assessment(HOMA)

  1985年由Matthews等人提出,利用休息狀態的空腹胰島素值及血糖值計算出胰島素抗性,公式為HOMA-IR index= insulin(μU/mL)× glucose(mmol/L)/22.5,2000年Bonora等人研究比較此方法與Glucose clamp的相關性,確定HOMA可取代Glucose clamp並也適用於大規模研究。HOMA的優點為容易取得空腹胰島素值及血糖值、公式簡單可用於大量流行病學研究、以及不需注射任何藥物,缺點為檢驗室檢測胰島素的精準性、壓力、或運動皆可能影響HOMA計算結果。

  以上海地區統計20-70歲共2217人為例,HOMA-IR指數上四分位點為2.8,發現 HOMA-IR指數超過2.8時,代謝症候群及糖尿病患病率顯著增加,因此上海地區可依HOMA-IR指數2.8檢測胰島素抗性患者。而西班牙 Ascaso等人在2003年以65位健康中年人為對象之研究,其HOMA-IR指數上四分位點為2.6,可見胰島素抗性的HOMA-IR 指數在各國家或各研究之結果稍有不同,原因可能為檢驗室檢測胰島素的放射免疫檢定法未標準化,例如有些放射免疫檢定法只測得胰島素,有些放射免疫檢定法的胰島素值也包含前胰島素(proinsulin),此外不同的人種族群其胰島素抗性的HOMA-IR 指數可能也不同,因此未來應將檢測胰島素的放射免疫檢定法標準化以求出各族群的胰島素抗性標準值。

  也有一些研究發現HOMA-IR與Glucose clamp測量胰島素敏感性的關係是成U型曲線而非直線,而將HOMA-IR取對數後(logHOMA-IR)便成線性關係,可為更佳的胰島素抗性公式。此外HOMA-IR公式不適用於控制不良的第二型糖尿病,因其胰島素分泌功能不佳會影響公式計算結果。

  HOMA除常用來測定胰島素抗性外,也可測定貝它細胞(β cell)功能,公式為β cell function = 20 × insulin(μU/mL)/〔glucose(mmol/L)-3.5〕,1996年The Mexico City Diabetes Study使用β cell function公式,發現貝它細胞(β cell)功能降低並不能用來預測第二型糖尿病,但在將HOMA-IR放入多變項邏輯式回歸後,發現貝它細胞功能降低成為預測第二型糖尿病的有力工具,這表示當評估貝它細胞功能時需合併考慮胰島素抗性的程度。

Quantitative Insulin Sensitivity Check Index(QUICKI)

  2000年由Katz等人發表,利用空腹胰島素值及血糖值可計算出胰島素敏感性,公式為 QUICKI=1/〔log insulin(μU/mL)+ log glucose(mg/dL)〕。捷克的一篇研究建議QUICKI指數以同年齡健康群眾的95%信賴區間之低限作為標準,因發現捷克中年健康群眾之95% 信賴區間為0.357-0.375,QUICKI指數小於0.357時,代謝症候群的特徵明顯,相反的QUICKI指數大於0.357時代謝症候群的指標大都正常,但是各檢驗室做法未標準化且不同年齡族群的QUICKI指數亦不相同,QUICKI指數仍不能依某一研究(例如0.357)作為標準,未來仍待實驗室標準化後求出各族群、各年齡層、甚至性別區分的標準值。

  QUICKI與HOMA相當類似,皆是利用空腹胰島素值及血糖值計算的公式,也都和glucose clamp有高度相關性,不同的是QUCKI的值隨著胰島素抗性增加而減少,而HOMA-IR值隨著胰島素抗性增加,此外QUCKI中空腹胰島素值及血糖值皆取對數(log),與glucose clamp的關係呈直線,優於呈U型曲線的HOMA,但HOMA-IR取對數(logHOMA-IR)後呈直線關係,logHOMA-IR與QUCKI也呈高度相關性。

  QUICKI在使用上有一些不適用的限制,例如非肥胖亦無糖尿病者、使用低卡洛里餐者、控制不佳的第二型糖尿病、以及接受體能訓練者。針對非肥胖亦無糖尿病者,Perseghin 等人在2001年提出修正,將空腹血漿游離脂肪酸值(fasting plasma free fatty acid, FFA)加入QUICKI公式中,revised QUICKI=1/〔log insulin(μU/mL)+ log glucose(mg/dL)+ log FFA(mmol/L)〕,發現與glucose clamp的相關性大幅改善,改善的原因可能為1. 脂肪分解(lipolysis)比葡萄糖利用對胰島素更敏感,胰島素抗性的情況下游離脂肪酸值會比血糖更早上升,2. 研究顯示健康者實驗增加游離脂肪酸值會引發胰島素抗性,3. 有胰島素抗性者,其脂肪分解的調節功能不佳。至於使用低卡洛里餐者,其游離脂肪酸值主要受到飲食影響而非胰島素的抗脂肪分解(antilipolytic)作用,因此Rabasa-Lhoret等人在2003提出QUICKI-glycerol公式,即以空腹血漿甘油值取代游離脂肪酸值,公式為QUICKI-glycerol=1/〔log insulin(μU/mL)+ log glucose(mg/dL)+ log glycerol(mmol/L)〕。

McAuley Index

  由McAuley等人於2001年針對血糖正常者提出,利用空腹胰島素值及三酸甘油脂值可計算出胰島素敏感性,公式為McAuleyIndex=exp〔2.63-0.28 ln insulin(mU/L) -0.31 ln triglycerides(mmol/L)〕。Ascaso等人於2003年以65位健康中年人為對象,比較HOMA、QUICKI、及McAuley Index,發現這3種公式與MMA皆有明顯的相關性,且以McAuley Index的敏感性(sensitivity)及專一性(specificity)最高。

Fasting Insulin Resistance Index(FIRI)

  由Duncan等人於1995年提出,利用空腹胰島素值及血糖值的公式為FIRI= insulin(mU/L)× glucose(mmol/L)/25,類似HOMA公式。

結 論

  已知胰島素抗性會導致代謝症候群、第二型糖尿病、心血管疾病等等,定量胰島素抗性或敏感性便顯得重要。定量的方法中以glucose clamp為黃金標準,但此方法複雜且具侵襲性,而之後發展的minimal model approach,雖較不具侵襲性但過程仍繁複,依然不適合用於大型流行病學研究,於是許多間接的測量方法紛紛出爐,利用空腹血糖、胰島素值、或三酸甘油脂值導入數學公式即可,其中最廣為使用的是HOMA公式,但它與glucose clamp關係呈U型曲線,取對數後的log HOMA關係更佳,與之後的QUICKI不相上下。不論是HOMA或QUICKI公式,皆受限於胰島素分泌功能,即不適用於控制不良的第二型糖尿病,也不適用於身材適中且血糖正常者,針對後者可考慮使用revised QUICKI、QUICKI-glycerol、或McAuley Index公式。即使目前已發展出很多取代公式來測量胰島素抗性或敏感性,未來仍需克服的是各實驗室的差異性及各族群其胰島素抗性的篩檢標準。

參考資料

Bergman RN, Finegood DT, Ader M: Assessment of insulin sensitivity in vivo. Endocr Rev, 1985; 6:45–86.
DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol, 1979; 237:E241-23.
Haffner SM, Gonzalez C, Miettinen H, et al: A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care, 1996; 19:1138–41.
Katz A, Nambi SS, Mather K, et al: Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab, 2000; 85:2402–10.
Rabasa-Lhoret R, Bastard JP, Jan V, et al: Modified quantitative insulin sensitivity check index is better correlated to hyperinsulinemic glucose clamp than other fasting-based index of insulin sensitivity in different insulin-resistant states. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88:4917–23.