馬偕紀念醫院一般外科
乳癌診療之原則與新趨勢
★乳癌診斷之原則
乳癌的診斷大致上可分為下列幾個階段：(1)理學檢查，(2)影像檢查，(3)細胞、病理確診與(4)期別、預後因子、治療指標之判定。
有些人認為乳房攝影是乳癌診斷的主要工具，其實乳癌的診斷還是須靠基本的乳房理學檢查，而婦女的乳房自我檢查更是乳癌診斷上不可或缺的一環。雖然最近有一些文獻指出，乳房自我檢查並無法有效早期診斷乳癌或降低乳癌之致死率；但是婦女若未養成乳房自我檢查的習慣，又未定期接受乳癌篩檢，則有可能已經罹患乳癌到相當嚴重程度而仍不自知。最近也有一些學者質疑由醫護人員為婦女做乳房理學檢查的效益性，但臨床上確實有不少乳癌病例，醫師明明觸摸到可疑的硬塊，乳房攝影卻看不到任何病變。所以乳房自我檢查與乳房理學檢查仍有其必要性。
另一方面來說，乳癌篩檢時如果只做理學檢查而不做影像檢查，則篩檢的正確性與效益性將大打折扣。因為有些較小或深部的病灶可能觸摸不到，須靠影像檢查偵測出來；另有少數硬塊只靠觸摸不易分辨良、惡性，須靠影像檢查來鑑別。所以真正的篩檢不能只靠乳房理學檢查，還須仰賴影像檢查才能做到更早期的診斷。
那麼，影像檢查是要做乳房攝影還是乳房超音波呢？歐美國家對於乳癌的影像檢查主要是倚重乳房攝影，在台灣則常須輔以乳房超音波。主要原因有二：(1)歐美婦女的乳房較大，脂肪組織較多，超音波較容易有盲點死角；(2)台灣婦女的乳房在X光攝影下常呈密緻影像，容易錯失細微的病灶。年輕婦女乳房攝影的影像更形密緻，更不容易偵測出病灶，所以一般35歲以下的婦女，不建議做乳房攝影檢查。簡單來說，乳房攝影與乳房超音波各有其優缺點，兩者角色相輔相成。
乳癌的診斷除了理學檢查和影像檢查之外，細胞、病理檢驗也相當重要；若要將誤診率減到最低，最好三者都做，這就是所謂「三合一診斷」(triple diagnosis)。細胞、病理檢驗的取樣方法包括細針抽吸(fine needle aspiration)、粗針切片(core needle biopsy)與切片手術(open biopsy)。其中以細針抽吸最不具侵犯性，但切片手術的確診率最高，粗針切片的侵犯性與確診率則介於兩者之間。對於觸摸不到的病灶，三者都可在超音波導引或乳房攝影導引下操作。
只是經細胞、病理檢驗確定乳癌之診斷還不夠，最少尚須判定是原位癌或侵犯性癌？癌細胞、組織的型態如何？病灶範圍確實有幾公分？淋巴腺是否有轉移或轉移的程度如何？是否有遠端轉移？荷爾蒙接受體(ER與PR)是陽性或陰性？等。如此才能正確判別預後並選擇適當的治療方式。
★乳癌治療之原則
乳癌的治療包括局部性治療(local treatment)和全身性治療(systemic treatment)，前者包括手術治療、放射線治療，後者則包括化學治療、荷爾蒙治療。手術治療常是必要的治療方式，若採用「乳房保留手術」(breast conserving surgery)則常須併用放射線治療。乳癌除非是很早期，一般都將之視為全身性的疾病，所以除了局部性治療外，常須加上輔助性全身性治療(adjuvant therapy)。至於較晚期乳癌的治療，則常以全身性治療為主，但有時也須輔以局部性治療來緩解局部症狀。
乳癌的手術治療，傳統上須做「改良式根治性全乳房切除術」(modified radical mastectomy)。近年來由於婦女對於乳房外觀的逐漸重視，有愈來愈多的病患接受乳房保留手術。一般只要病灶不太大，距離乳頭夠遠，就可以考慮做乳房保留手術。根據前瞻性的隨機研究顯示，不論做改良式根治性乳房切除術還是乳房保留手術，病人的存活率並無差異，但是乳房保留手術後的局部再發率卻較高。
除了大多數做乳房保留手術的病患需要接受放射線治療之外，有些腫瘤較大或淋巴腺轉移較嚴重的病患，即使已做改良式根治性全乳房切除術，也可考慮接受術後輔助性放射線治療，以期降低局部再發的機率。
至於什麼樣的乳癌病人，手術後還需要做輔助性全身性治療呢﹖這就要考慮乳癌的期別、再發率與預後因子了。乳癌的分期一般採用TNM system，原位癌(carcinoma in situ)是第零期，病灶小於2公分且無腋下淋巴腺轉移是第一期，病灶大於2公分或有腋下淋巴腺轉移是第二期，病灶大於5公分或腋下淋巴腺有較廣泛的轉移是第三期，若有遠端轉移(包括鎖骨上淋巴腺轉移)則是第四期。第四期 乳癌可考慮做搶救性化學治療(salvage chemotherapy)，通常不積極考慮手術。第三期 乳癌可考慮先做術前的輔助性化學治療(neo-adjuvant chemotherapy)，等病灶縮小後再行手術。第二期 乳癌則可直接手術，但術後均須做輔助性全身性治療。第一期 乳癌如果病灶小於1公分，則再發機率小於10%，除非有其他危險因子(如：荷爾蒙接受器ER/PR陰性、細胞分化不良等)，一般不須做輔助性全身性治療；如果病灶介於1∼2公分，則再發機率介於10∼20%，除非有其他因素，一般還是建議做輔助性全身性治療。至於全身性治療是要選擇化學治療還是荷爾蒙治療，則須考慮病人是否已停經，癌細胞荷爾蒙接受器是否陽性等因素；有時也可兩者均採用。
★乳癌診斷之新趨勢
乳癌的影像診斷，除了傳統的乳房攝影和乳房超音波之外，近來還有學者嘗試探討電腦斷層、核磁共振、核醫掃描等在乳癌診斷的角色。電腦斷層在乳房病灶的偵測上，大致沒有什麼優點，但有助於內乳動脈淋巴腺(internal mammary lymph node)轉移的診斷。對於接受過部分乳房切除術、乳房矽膠注射或乳房放射線治療的婦女，乳房攝影和乳房超音波判讀比較不容易，所以核磁共振在這些婦女的乳癌診斷上有其重要性。對於接受過乳房矽膠注射的婦女，也有學者嘗試用核醫掃描來幫助乳癌的診斷。最近也有人嘗試使用電腦神經網路系統，來提高影像診斷的正確率(即所謂CAD)。
隨著乳房篩檢觀念的普及，有愈來愈多觸摸不到的乳癌病灶被診斷出來，所以在超音波或乳房攝影導引下做抽吸或切片也跟著愈來愈普遍；最近一、兩年來，台灣正逐漸盛行這類「定位切片」診斷。
隨著基因科技的發展，有些乳癌專一性的基因陸續被發現，如：BRCA1、BRCA2等。目前有人針對乳癌病人的親屬做BRCA1與BRCA2的篩檢，一旦發現帶有這些基因，將來會(或已經)得乳癌的風險相當高，因此需要密切的追蹤，也可考慮做各種可能的預防措施。
病理檢驗方面，除了常規應就癌細胞測定荷爾蒙接受體(ER與PR)之外，近來逐漸重視做各種基因(如：Her2/neu)或其表現的檢驗，不但可評估預後情形，有時也可做選擇治療的參考。
★乳癌治療之新趨勢
乳癌的手術治療，從最早的根治性乳房切除，其後的改良式根治性乳房切除，到後來的乳房保留手術，有一個趨勢就是「刀越開越小」。最近還有人提倡皮膚保留乳房切除(skin sparing mastectomy)，甚至乳頭保留手術(nipple preserving surgery)，以增加術後乳房的美觀。
除了乳房本身切除的範圍愈來愈小外，腋下淋巴腺的清除也日趨保守。以往第1、2、3線的淋巴腺都要清除乾淨，其後有人只清除第1、2線，到後來有人只清除第1線而第2線只做取樣。最近幾年，大家開始注意到「前哨淋巴腺定位」(sentinel lymph node mapping)的重要性，而提倡就某些病例，只清除前哨淋巴腺即可。因為(1)乳癌手術最大的後遺症起因於腋下淋巴腺清除，而前哨淋巴腺清除的後遺症遠低於腋下淋巴腺清除；(2)如果前哨淋巴腺沒有轉移，則其他腋下淋巴腺會有轉移的機會很低。
放射線治療方面，也從傳統多次小劑量之治療方式，逐漸嘗試少次大劑量，甚至單次高劑量的方式，或組織間質放射線治療，期望能夠增加療效、減少併發症。
相對於手術越開越小，全身性治療的重要性則日漸突顯。諸如術前輔助性化學治療的廣泛被使用，新一代化學治療、針對基因表現特異性「標靶治療」藥物的研發等，各種治療的進步，可說是相當快速。
★結論
乳癌是一種容易被早期診斷的癌症，乳癌治療的成績也相當不錯，近年來甚至有專家著手研究如何預防乳癌。「癌症不一定是絕症」這句話，在乳癌的診療上獲得了明證。希望大家讀完本文後後，對於乳癌能夠「無病者，不要掉以輕心；罹病者，不必喪失信心」。
如何選擇取得細胞或組織的方法以診斷乳癌
★前言
在各種癌症當中，乳癌診治的進步可算是相當迅速的；而其中乳癌診斷技術的進步又比治療的進步還快。但是截至目前為止，即使有再高超的乳房理學檢查技巧，配以再精密的乳房影像儀器，我們仍無法在沒有病理組織證實是乳癌的情況下，就對病患採取乳癌的治療。所以如何取得適當的細胞或組織，以做正確的病理診斷，可說是乳癌診治上非常重要的一環。
就數十年前而言，若要病理證實是否乳癌，大概只有外科切片手術(surgical biopsy)一途。到了70年代以後，細針抽吸細胞診斷(fine needle aspiration cytology, FNAC)逐漸風行，於是避免了許多不必要的手術。然而FNAC仍有其缺點，於是粗針切片(core needle biopsy, CNB)遂取而代之成為常用的治療前診斷方法。
隨著乳房攝影(mammography)與乳房超音波(sonography)的普及，有愈來愈多乳房理學檢查觸摸不到的乳房病灶被偵測出來。對於這些潛藏性(occult)的乳房病灶，我們可以採用細針定位外科切片手術(needle localization surgical biopsy)，影像導引細針抽吸(image guided FNAC)或影像導引粗針切片(image guided CNB)來做病理診斷。另一方面，有愈來愈多的乳癌病患選擇乳房保存手術(breast conserving surgery)來治療她們的乳癌；對於這些病患來說，不同的術前診斷選擇，可能會影響手術的切除邊緣狀態(surgical margin)與美觀結果(cosmetic outcome)。
那麼針對不同情況的病患，我們應如何選擇呢﹖本文嘗試從文獻的回顧來比較各種不同選擇的優、缺點，期能提供合乎時宜(contemporary)的選擇參考。
★取得組織(或細胞)的各種方式
最早被採用的方法是外科切片手術，包括切除性切片(excisional biopsy)與切開性切片(incisional biopsy)；後者通常用於局部進行期(locally advanced)或第四期乳癌的診斷。切除性切片是目前最準確的診斷方法，但是卻最具侵襲性，而且可能造成明顯的疤痕。若病患將來希望選擇乳房保存手術，則切除性切片可能造成病患須接受多次手術，而且可能影響以後的美觀結果。另外，有些文獻指出，切除性切片可能降低哨兵淋巴腺定位(sentinel lymph node mapping)的成功率。
FNAC通常是用21∼ 27號細針頭從病灶抽取細胞以供病理檢驗，是一種最簡單、最不具侵襲性也最便宜的方法。FANC所抽出來的是一簇簇細胞(clusters of cells)而非一片片組織(pieces of tissue)，所以需要有經驗的細胞學病理專家(cytopathologist)才能做正確的判讀。FNAC的偽陰性判讀(false negative)比率不低，而且不易完全避免偽陽性判讀(false positive)。有時因為抽到的細胞數量太少，而判讀不易或完全無法判讀。如果診斷為癌症，不但無法知道是否為侵犯性癌(invasive cancer)，也無法判斷其級別(grade)。
CNB則是用14∼20號粗針頭從病灶抽取組織以供病理檢驗，通常都配合自動彈射切片槍(automated biopsy gun)以方便操作；其所取得的是一片片組織，所以不需要細胞學病理專家，一般的病理科醫師就能做正確的判讀。CNB比外科切片手術不具侵襲性，而其準確率又比FNAC還高，所以正逐漸被普遍採用；但是所需費用則比FNAC還多。CNB若看到癌細胞侵犯到基底膜外，則可診斷為侵犯性癌；但是若沒有看到侵犯性病灶，卻無法排除侵犯性癌之可能。
★各種情況下不同選擇之考量
一、局部進行期或第四期乳癌：
可選用CNB或incisional biopsy，但是應該優先考慮較不具侵襲性的CNB。為了不造成病患太大的傷害，取出的組織不要太多，但仍應有足夠的組織(通常為1ml左右)以供證實是癌症，辨明癌細胞分類與組織學級別(histological grading)，並做荷爾蒙接受體(ER/PR)、致癌基因(如Her2/neu)等必要的特殊檢驗。
二、可觸摸到之乳房病灶(palpable breast lesion)：
數十年前大多採用excisional biopsy，一般在局部麻醉下即可進行，但也有一些作者偏好全身麻醉。文獻上的統計顯示，excisional biopsy後證實為惡性的比率只有14∼41%，往往造成許多不必要的手術；而手術所造成的併發症可高達6∼8%，包括血腫、膿瘍等。根據美國的統計，如果所有懷疑的病灶都在局部麻醉下做excisional biopsy，則平均每診斷出一位乳癌病患，需花費美金$3,973∼$6,411；如果在全身麻醉下進行所費更多。所以excisional biopsy不應當成例行性的考量，而應只在選擇性的病患才考慮採用。
根據文獻上的統計，FNAC應用於可觸摸到之乳房病灶，其敏感度(sensitivity)為65∼98%，專一性(specificity)則為34∼100%，不適當取樣(inadequate sampling)之比率有4∼13%。不適當取樣是指抽到的細胞數量太少，而判讀不易或完全無法判讀；有時還會有取樣錯誤(sampling error)的情況，也就是抽到的細胞數量雖然夠多，卻是抽到病灶旁邊的細胞。所以有些學者主張，即使是可觸摸到之乳房病灶，也須在超音波導引下做抽吸。對於觸摸起來懷疑惡性的病灶，如果FNAC報告為陰性，也無法排除乳癌的可能；反之，即使FNAC報告為陽性，我們也無法從其有限的標本獲得決定治療方式所需要的進一步資料。所以FNAC不應當成懷疑惡性病灶的第一選擇。但是觸摸起來認為良性的病灶，影像檢查也未懷疑是惡性，若能用FNAC進一步加以確認，則可讓病患及醫師更加安心。
根據文獻，CNB應用於可觸摸到之乳房病灶，其敏感度接近100%，專一性也高於98%，取到的組織通常都足夠判讀；取樣錯誤的情況還是可能發生，但可用超音波導引取樣加以避免。因為CNB的確診率高，所能獲得腫瘤生物特性的資料足夠，近年來逐漸成為優先選擇的取樣方法。
三、觸摸不到的乳房病灶(non-palpable breast lesion)：
對於觸摸不到的乳房病灶，細針定位外科切片手術(needle localization surgical biopsy)曾是標準的選擇(golden standard)。成功的細針定位手術必須放射線科、外科與病理科醫師的密切合作；先要放射線科醫師在乳房攝影導引下正確的定位，有時也可在超音波導引下做定位，再由外科醫師選擇適當的傷口，做適當的切除。通常要將病灶盡量完全切除，但因大多數的病例最後都被證實為良性，所以也不應切掉太多組織，以免影響美觀。手術後的併發症平均為5.97%，包括血腫、膿瘍、傷口裂開等。文獻上報告的失誤率(miss rate，亦即沒有切到病灶的比率)差異很大，從小於1%到17%都有，平均為2.8%。一般認為例行將切下來的標本送去做X光攝影(specimen radiography)，可以降低失誤率；但是也有學者認為，標本攝影本身的正確率只有89%，所以主張倒不如三個月後追蹤乳房攝影較有助益。如果有做標本攝影，片子也應該給病理科醫師看；如果是鈣化的病灶，則病理科醫師一定要在顯微鏡下看到鈣化的部位；如此才能提高確診率。根據文獻統計，細針定位切片手術標本的邊緣陽性率(positive margin rate)為6∼83%，遠高於CNB證實惡性後再做廣泛切除(wide excision)的邊緣陽性率(<1%)；所以打算做乳房保存手術的病患，不應優先選擇細針定位切片手術，以免將來還須再次手術的風險。
影像導引(image-guided)FNAC的敏感度為68∼93%，專一性為88∼100%，不適當取樣之比率則有2∼36%，所以不適用於高度懷疑惡性的病灶。但有文獻指出，影像導引FNAC如果應用於BI-RADS分類較低懷疑度(惡性機會介於2∼10%)的病灶，則可省掉許多不必要的細針定位切片手術。
根據文獻，影像導引CNB所得的診斷與其後定位切片手術所得的診斷，有高達97%的吻合率。其偽陰性率只有3∼5%，失誤率(沒有取到病灶)約1%，相當值得優先採用。但是影像導引CNB診斷為DCIS(原位乳管癌)的病例，有20%最後被證實有侵犯性病灶。做過CNB的病灶，將來病理上要測量腫瘤大小，較不易準確。某些特殊病患或特殊位置的病灶，較不適合採用影像導引CNB，如過於緊張的病人、乳房太小的病人、太靠近腋下的病灶、太表淺的病灶等。
★如何選擇﹖
以目前的趨勢，不論是可觸摸到的病灶還是觸摸不到的病灶，常以CNB為第一選擇；特別是針對將來可能考慮做乳房保存手術的病患，更應如此。根據美國的統計資料顯示，CNB與切片手術個案數比率，已從數年前的1：1提高到近年來的2：1。
但是對於認為良性的可觸摸到病灶，或是低度懷疑的觸摸不到病灶，則應優先考慮FNAC。如果病人患有出血傾向，也應先採用FNAC。當然，如果病人拒絕做CNB或切片手術，而臨床上仍認為有取樣之必要時，只好先做FNAC。
當FNAC或CNB無法得到結論，而臨床上仍懷疑惡性時，則可用切片手術來確認或排除惡性。有時也可依病人的偏好、要求而採用切片手術，特別是如果將來不考慮做乳房保存手術時。
★針徑播種(needle tract seeding)之問題
不論是採用FNAC還是CNB，針徑播種一直是個被關切的問題；也就是擔心將來癌細胞再發於當初取樣時針頭經過的路徑上。事實上綜合文獻上的資料統計，針徑播種的機率不會超過0.01%；若使用FNAC，針徑播種的機率更低。即使真有癌細胞殘留在針徑上，做全乳房切除時可以將之一併切除；即使是做乳房保存手術，也可稍微加大傷口，而將針徑一併切除；若擔心影響美觀而未切除針徑，萬一殘存在針徑上的癌細胞，也可能靠放射線治療將之根除。總之，針徑播種應不算是問題。
★將來可能之發展
為了更進一步提高CNB的確診率，且從取樣的標本得到更多的資料，以供治療前的參考，近年來有人用11號針頭配合自動抽吸系統來取樣，也就是所謂的麥瑪通(mammotome)系統。甚至還有人用8號針頭，嘗試將整個病灶取出。其實麥瑪通只能算是改良型的CNB，它是否優於傳統的CNB，是否真能確實將整個病灶完全取出，是否合乎經濟效益，這些問題都需要進一步的研究來加以釐清。
乳癌手術治療
乳癌由於是一種表皮的癌，所以手術切除是最主要的治療方式。但由於近代對乳癌腫瘤生物學特性的瞭解，化學治療和荷爾蒙治療新藥物的成功研發以及診斷儀器及觀念的進步，放射線治療技術的進步、以及乳癌遺傳學及基因研究上的突破，乳癌已由過去以手術治療為主變成多元化的協同治療，這使得手術治療的時機和範圍有很大的改變。早期乳癌可以保留乳房手術治療，取代改良型乳房全除術。前哨淋巴結切片術(sentinel LN biopsy)的研究取代早期乳癌不必要的傳統淋巴腺廓清術，降低術後併發症，這些手術變革及觀念的改變，來自於乳癌腫瘤生物學特性的瞭解以及治療的進步，也說明了乳癌治療已變成多元化的協同治療，手術範圍有越來越小的趨勢。確定乳癌後，手術方式考慮的範圍不外乎：(1)乳房病灶是否完全切除(2)腋下淋巴腺是否要清除(3)手術方式對往後日常生活是否造成的不便(4)女性外觀的改變所造成的心理影響。以下介紹現代乳癌手術方式及適用範圍。
★乳癌的手術治療進展過程
西元1894年美國外科醫師William S. Halsted正式報告他所提出的乳房根除術及良好的治療結果，乳癌的治療才進入一新的紀元，也同時奠定了外科醫師在乳癌治療上的積極主導地位。乳房根除手術便成為往後近一百年來的標準手術。在20世紀初期，此種現象被認為是經由內乳淋巴結或鎖骨上淋巴結轉移所致，因此，其間更有許多外科醫師試圖進行超根除性乳房切除術(super-radical mastectomy)，期望清除內乳淋巴結以增進患者的存活率，惟事實證明此類手術的罹病率高，而對患者的生存率並無幫助，才使得超根除性乳房切除術未能風行。其後解剖學上瞭解胸肌膜的淋巴組織較乳房組織少，胸大肌若非被直接侵犯實不需被切除，於是英國醫師Patey於1948年提出改良型乳房根除術(Modified radical mastectomy)，倡言保留胸大肌僅割除乳房胸小肌及腋下淋巴結，而不損及存活率和局部復發率。是以1960年代以後便是改良型乳房根除術，常被使用的方法。
一、改良型乳房根除術(Modified radical mastectomy)
可適用於任何沒有胸大肌侵犯或非第四期轉移性乳癌患者，其手術為切除整個乳房組織並作腋下淋巴腺廓清術，保留胸大肌而胸小肌切除與否皆可。皮膚切開處離開腫瘤最好有2∼3公分的距離，手術中需保留長胸神經、胸背神經，傷及前者會導致前踞肌萎縮，而造成翼狀肩(Winged scapula)；除此之外，需儘可能保留肌間上臂神經，手術後病人較不會術側上臂麻木感。腋下淋巴結廓清術，指清除腋靜脈正上方，闊背肌內側緣及胸小肌後方第二級(level II)的所有纖維結締脂肪淋巴組織，若臨床懷疑第二層有轉移時則需第三級清除。手術併發症有皮瓣下積液，皮瓣壞死、術側上肢淋巴水腫、傷口出血、感染及蜂窩組織炎等併發症。
二、乳房保留手術(Breast preserving surgery)
乳房保留手術，早期建議使用在腫瘤小於2.5公分的患者，後來由於經驗的累積及技術的成熟，現在對於乳房體積足夠的患者，腫瘤大小甚至可以允許到五公分，因此對於一些乳房比較大、腫瘤比較小而且腫瘤離乳頭比較遠的乳癌病人，不一定要整個乳房切除，只要將整個腫瘤，連同四周一定安全範圍的正常乳房組織完全切除，再加上同側腋下淋巴腺的清除即可；但是絕大多數接受這種手術的病人，手術後都需要再做放射線治療。不過，仍然有不適合的情形包括：(1)多區域性病灶，即在同一乳房的不同象限都有懷疑惡性病灶的乳房。(2)乳房攝影顯示病灶乳房有廣泛性顯微鈣化。(3)懷孕婦女或患者已患有結締組織病變(Connective tissue disease)無法接受放射線治療。(4)醫療資源匱乏區域，患者無法接受術後放射線治療者。(5)病灶及病灶周圍乳房組織在組織切片中顯示有廣泛性乳管內原位癌分佈(Extensive intraductal component, EIC)情形。(6)病灶就在乳頭及乳暈下方。(7)患者的乳房過於巨大，放射線治療後便造成患者嚴重變形。至於是否要作其他的輔助治療，與手術切除邊緣及腋下淋巴腺狀態、腫瘤大小，以及荷爾蒙接受體有無、以及淋巴血管侵犯等因素有關。整體而言，乳癌是一個全身性的疾病，局部手術處理的方式並不影響存活率。在1992年美國國家衛生院(NIH)早期乳癌治療共識，已闡明對大部分的第一、第二期乳癌，乳房保留手術是更好的選擇，因同時保有了乳房外觀而又不影響患者總存活率"。
三、腋下淋巴腺廓清術(Axillary lymph node dissection)
乳癌手術在過去的一百多年雖然有幾次變革，手術切除範圍愈來愈小，但腋下淋巴腺一直是手術強調的重點，其原因不外乎其可達到疾病局部的控制、預防復發、判定期別及提供臨床輔助治療的最重要參考依據等目的。由於理學檢查、影像學檢查，原發腫瘤的其它預後因子並無法準確判定腋下淋巴結轉移狀況，而腋下淋巴腺受侵犯與否是目前臨床上所知預測乳癌存活期及決定輔助治療方針最重要的因素，而轉移的數目與選擇的輔助治療亦有很大關聯性。因此，美國國家衛生院，推薦早期乳癌需做第一級與第二級的腋下淋巴廓清術，除了疾病局部的控制外，最重要的就是獲得淋巴腺檢體做病理切片以決定輔助治療方針。清除範圍為第一級及第二級有10個淋巴結以上才算完全，大於96%病患可準確判定期別，甚少造成上臂淋巴水腫。然而，第三級淋巴腺的廓清術提供甚少的預後非第二級淋巴結有廣泛侵犯，已不建議除清除。感覺異常(麻木感)是最常見的併發症，主要跟肋間上臂神經切斷有關，至於上臂水腫是令病患困擾的併發症，它可以發生在任何時刻，而隨手術時間愈久發生的機率愈高。
四、前哨淋巴腺切除(Sentinel Lymph Node Biopsy)
近年來腋下淋巴腺廓清術是否需例行實施，特別是針對早期乳癌淋巴腺轉移機率甚低患者，是否為過度治療，已廣為討論。根據國外研究報告指出，前哨淋巴腺切除術已是對早期乳癌評估腋下淋巴腺轉移與否非常準確的方法，其理論基礎為乳癌細胞從淋巴腺擴散，是由原來病灶循序漸進至腋下淋巴腺，跳躍式的淋巴轉移機率小於3%以下，前哨淋巴腺則是第一個接受原發腫瘤淋巴引流的淋巴結，因此其感染與否，能十分準確預測其它淋巴腺受疾病侵犯程度！由於技術日益純熟進步，根據文獻報導，前哨淋巴腺為陰性而深部淋巴腺為陽性的機會大致1∼5%準確度可謂相當的高。如若前哨淋巴腺為陽性，則進行全腋下淋巴清除術，如為陰性無癌細胞感染，則無需作廣泛的腋下淋巴腺廓清術，研究顯示前哨淋巴線切片術是乳癌腋下淋巴腺清除手術中副作用較少的手術。並不是每一病人都適合，原則上臨床上對原發腫瘤太大不適合乳房保留手術者，及觸診懷疑陽性腋下淋巴結病患，不適合做前哨淋巴腺切除術，仍應實施腋下淋巴結廓清術，前哨淋巴腺切除術亦不適合用於多發性腫瘤病人，因會有不同的淋巴引流路徑至不同的前哨淋巴腺易造成前哨淋巴腺的遺漏，產生假陰性。內側病灶淋巴引流仍先引流至腋下淋巴結，少部份則先引流至內乳淋巴結，故內側病灶患者術前一定須做淋巴閃爍圖，如顯示淋巴僅引流至內乳淋巴結，則前哨淋巴腺切除術不適用。根據西方文獻報導，侵襲性乳癌合併淋巴腺轉移僅佔30∼40%。因此，如何發展出低侵襲性檢查方法，而能準確評估腋下淋巴結轉移狀態，將可避免許多早期乳癌因腋下淋巴結廓清術而帶來的副作用，腋下先哨淋巴切片術(SentineIlymph node biopsy)是最有可能取代傳統腋下淋巴結廓清術的手術方法其具有低侵襲性及副作用低的優點，然而外科醫生在接受腋下先哨淋巴切片術當作一個標準的治療術式前，仍待前瞻隨機式大型臨床研究試驗證明腋下先哨淋巴切片術不會對患者預後有負面的影響。術中前哨淋巴結應該經由詳細病理檢查(免疫組織化學染色，RT-PCR)後，來確定有無轉移，以減少假陰性的發生。
五、術後立即乳房重建
過去，歐美的乳癌治療專業醫師，一般都建議：病患在乳房根除手術後兩年皆沒有局部或全身復發的情況下，才進行乳房的重建手術，但近年以來，因為患者的需求和對乳癌腫瘤生物學的重新體認，許多醫師對局部復發率較低的患者建議於乳房根除手術的同時，進行立即乳房重整手術。其方法可利用自身的組織，如橫向腹直肌皮肌瓣(Transverse rectus abdominis myocutaeous flap, TRAM)，或是植入義乳。這種新觀念可以彌補手術不想或無法接受乳房保留手術患者的遺憾，在慎選患者的各家報導中，其局部復發率並沒有統計學上有意義地提高。
★結論
乳癌的治療以手術切除病灶為主，不同的期別有不同的治療方針。乳癌腋下淋巴廓清術，採取前哨淋巴結手術，宜以第一，二期之早期乳癌為主，至於是否每一位病患均以此種方式治療，則需視該醫院臨床經驗、設備，宜由有經驗之外科醫師會同核醫科、病理科、團隊才適合執行，目前初步結果與傳統之手術方式並無明顯差異，然而其十年長期追蹤之預後目前仍在國際間評估中。
當然，癌症的治療最重要的還是在於早期發現，早期治療，自我乳房檢查，定期乳癌篩檢是不可或缺的一環，搭配早期篩檢及較小範圍的手術，再加上重建整形外科等團隊，今日的科技已經可以讓乳癌患者達到治療的最高境界——就當一切從來沒發生過，依然昂首挺胸做個快樂的女人！
乳癌的理學檢查與工具
有鑑於我國婦女同胞罹患乳癌有逐年上升的趨勢，位居國內女性癌症的第二位，每年新增案例約八千人，而且患病年齡層比歐美國家約提早十歲，好發於四十至五十歲之間。此年齡層又對一個家庭或國家的影響打擊甚大。因此，能早期發現乳癌早期治療，其癒後甚為樂觀。
根據統計報告，乳癌零期的病患幾乎可以治癒。但目前國內乳癌零期患者比率僅有5%。而臨床上，婦女自我檢測所摸到的腫瘤平均為2公分餘，幾乎已要進入乳癌第二期。多數患者都失去早期治療的先機，令人扼腕。所以我們如何利用簡單的理學檢查(用手觸摸)以達到早期發現乳房腫塊是我們所介紹的重點。結合乳房理學檢查、超音波及乳房Ｘ光檢查，可有效地診斷出乳癌病患達百分之九十以上。
乳癌的臨床表徵有那些？理學檢查需要針對那些？大部份乳癌患者都是因觸摸到硬塊才求診於乳房門診。雖然大部分的乳房腫塊均是良性，乳癌僅是一小部份。但當妳觸摸到任何乳房腫塊時，仍需要小心分辨是為良性或惡性。許多婦女一旦摸到腫塊後，常因無其他自覺異常症狀如疼痛或表面皮膚變化而自覺無事，延遲就醫，耽誤病情。
因此，當妳發現有以下症狀則要懷疑是惡性腫瘤(乳癌)：
•若腫塊甚硬
•形狀不規則，邊緣不清楚
•兩側乳房突然大小不一
•腫塊固定在皮膚或胸壁上
•皮膚呈凹陷，橘子皮變化甚至紅腫潰爛
•乳頭凹陷或有不正常分泌物等現象
至於乳房檢查應注意事項有以下各點：婦女於生理期後七至十天做一次自我檢查；停經婦女則每月固定一天檢查。每年到乳房門診讓醫師做觸診或乳房超音波檢查一次。高危險群尚要定期做乳房X光攝影。自我理學檢查若有異樣應立即赴醫院就診。
乳房自我檢查正確的方法
1. 洗澡時檢查
沐浴時抹上肥皂便於滑動檢查。檢查時一手置於腦後，一手以指腹以螺旋進行方式壓按乳房每一部分。
2. 鏡前檢查
站在鏡前，雙手下垂，看乳房有無對稱？外觀是否正常？輕捏乳頭有無分泌物？再檢查腋下有無淋巴腺腫？最後雙手高舉重覆做一次。
3. 平躺檢查
仰臥床上，放置一小枕頭於左肩下，將左手枕於腦後，用右手手指併攏輕壓左乳房作小圈按摩，自12點鐘位置順時鐘方向檢查至原點，至少按摩三圈。然後換左手檢查右側乳房。指法：指頭觸摸，同時要手指併攏。
4. 檢查的範圍
乳房兩側皆包括鎖骨下方，胸骨中線，肋骨下線及腋下。最後，用拇指與食指，輕捏乳頭，檢查有無分泌物。如果自我檢查後，發現有異狀或是疑似硬塊，請速就醫，再做進一步檢查，切勿拖延，耽誤病情。
乳房疾病的診斷，經由醫師的觸診及病患提供的資料，已經可以得到初步的臆診，但是若要進一步獲得肯定的結果，則需要依靠其它影像工具，如X光乳房攝影、超音波、細針抽吸細胞檢查。
包括歐美等先進國家，近年來已改變乳癌防治方向，推動「三合一檢測」，美國最新的乳癌篩檢指引建議：四十歲以上婦女，除每月進行乳房自我檢測外，還應每年定期接受乳房X光攝影，如有異樣，再進一步接受乳房超音波檢查；三十歲以下、有乳癌家族史者，則應每年接受乳房超音波檢查；三十至四十歲的婦女，有家族史者定期做超音波檢查，無家族史者比照四十歲以上的婦女，接受X光攝影檢查。
在篩檢診斷工具中，X光乳房攝影一直是最佳的診斷利器，從過去篩檢結果顯示出此種檢查對乳房疾病具有很好的診斷效果，尤其對於臨床無法觸摸與無症狀的乳癌，有頗佳的診斷率。
至於使用超音波檢查，對病人並無放射線顧慮，且不需任何準備，檢查費用亦較低，是輔助臨床檢查與X光乳房攝影，區別乳房病灶的頗佳工具。而乳房Ｘ光攝影術之準確度並非100%，影像的品質、檢查的技術、乳腺的濃密、腫瘤的特性與醫師判讀的經驗都是重要的影響因素，據統計乳房Ｘ光攝影術的總失誤率約為10∼15%。當乳房已出現症狀但是乳房Ｘ光攝影未能發現異常時，超音波掃描是最好的輔助檢查工具。
至於超音波的原理，是先由探頭緊密地接觸乳房傳送出超音波，超音波在遇到組織時會產生反射，藉由超音波探頭再收集反射後的回音合成影像。由於不同組織的反射頻率不盡相同，有助於鑑別良性和惡性的病灶。乳房超音波能層次分明的透視乳房的不同組織成份，由皮膚、皮下組織、脂肪層、乳腺組織、大胸肌到肋骨及胸壁，都能鉅細靡遺一覽無遺。所得到的影像是即時動態，能方便快速獲得結果，對於乳癌、良性腫瘤、單純囊腫以及纖維囊腫等，可作為鑑別診斷。檢查時病人舒適更是其一大優勢。因為Ｘ光乳房攝影需要使用機器把乳房壓平以提高影像的準確度，往往使得一些瘦小的婦女倍感折磨而卻步。反而使得乳房受檢率不升反降。因此，乳房超音波檢查實為一種方便、簡單又便宜的使用工具。
再者，超音波檢查為非侵襲性，無放射線疑慮的檢查。超音波檢查對腫瘤或囊腫的偵測診斷較為敏感，而乳房鈣化(早期乳癌的表徵)則使用乳房Ｘ光檢查比較容易偵測。
台灣婦女的乳房多屬緻密性質，此類型乳房在超音波檢查下常較乳房X光攝影易偵測到腫塊。東方女性的乳房充實堅挺，相較於西方人的豐滿鬆弛，也使得台灣婦女在做X光攝影檢查的判讀難度增加。超音波檢查反而因脂肪層較薄，減少了干擾，令影像更為清晰。小於35歲的婦女．由於受放射線影響可能較大，且乳房緻密，乳房X光攝影品質不易控制，宜先做超音波檢查。因此，建議35歲起的婦女每年應到外科門診做定期理學檢查與超音波檢查。40歲應做第一次乳房攝影。40至50歲每年超音波與乳房攝影交替檢查。50歲起每年以乳房攝影為主、超音波檢查為副。即便是五十歲以上的停經婦女，雖然其篩檢以乳房X光攝影為主，但遇到X光攝影顯現病人乳房組織較為緻密時，則超音波檢查仍是不可或缺的輔助檢查。更由於超音波機器體積不大，機動性高，可以在偏遠地區進行篩檢，這更是其他檢查所無法取代的。
總結：隨著生活形態的改變，飲食習慣的日漸西化，台灣的乳癌罹患人數越來越多。但多數乳癌病人太晚就醫，顯見婦女自我乳房檢查率太低，且因醫學知識偏差或個性保守摸到乳房腫塊後，不願就醫。因此婦女的自我乳房檢查的教育與推廣更為重要。每位婦女應於月經結束後7∼10天，自我檢查乳房，摸到任何腫塊即刻就醫。先由乳房外科專科醫師作理學檢查後，必要時安排進一步檢查，包括乳房超音波、乳房X光攝影。美國自一九八九年開始大規模以乳房Ｘ光檢查方式篩檢乳癌以來，乳癌死亡率大幅降低30%，且發現第零期的乳癌患者比率提高為20%。
荷爾蒙與乳癌
★內分泌因素與乳癌發生
與內泌素相關的癌症常起因於細胞受內泌素刺激而增生，進而增加基因複製的錯誤機率所致，其中女性內泌素如雌性素及助孕素與乳癌危險率密切相關。35歲前雙側卵巢切除顯著減低乳癌危險率，這項觀察是最早指出女性內泌素在乳癌病因學中具有一定影響的報告之一。而受雌性素影響之生理表現也常伴隨較高的乳癌危險率，如高骨質密度。婦女暴露於女性內泌素的累劑量也是乳癌的危險因子，如初經較早或停經較晚、及是否使用內泌素避孕法。較晚來經而較早停經者較不易罹患乳癌，而四年內如有使用內泌素避孕法，則具有較高的罹癌危險。治療性或自發性流產較早。女同性戀、修女/尼姑、和其它從未生育過者的女性。第一胎太晚(大於30歲)比從未懷孕女性的危險性高。肥胖(指停經後)每增加10公斤，乳癌的危險性增加8%，控制肥胖對停經後乳癌和子宮內膜癌都很重要。
事實上，不論在動物模式，或是人類乳癌病因學上的研究，雌性素於乳癌發生與進展上的重要角色均有很好的說明。許多與細胞生長有關之基因啟動子上具有特殊序列。在病例控制或族群調查的研究，顯示，乳癌病患有較高的雌性素分泌。雌性素對正常組織的生長與分化有直接的刺激性作用，而且對乳癌組織的發生與進展，特別是表現雌性素受體的乳癌腫瘤接受血液中雌性素的刺激而生長，並侵犯周圍組織。
如何降低乳癌發生的危險性，可以藉由減少對雌性素的暴露著手。包括較早懷孕(全程)和較早接受卵巢切除術。謹慎使用口服避孕藥(第一次懷孕以前使用10年以上會增加危險性、在10幾歲的前幾年使用口服避孕藥會增加危險性)和停經後雌激素補充(乳癌的危險性必須與短期和長期使用荷爾蒙補充的好處衡量)。曾經使用荷爾蒙補充的人，沒有明顯地增加危險性。使用不到5年不會增加危險性。服用5年以後，每年相對危險性增加0.015，在使用15年後的相對危險性最高(1.3)。對曾有乳癌而目前停經的病人只做症狀治療，給予局部陰道潤滑劑或不易吸收的雌激素。除非絕對必要，應避免荷爾蒙補充。女性哺乳可降低乳癌的危險性，哺乳持續4∼12個月會降低11%的危險性，大於24個月降低25%的危險性。規律的生活，就是作息正常，早睡早起，三餐定時定量。適當的運動，如：慢跑、疾走、柔軟操等，但要持之以恆，每日早起，做三十分鐘左右的運動，以伸展筋骨，促進血液循環；可達到鍛鍊體魄，增強抵抗力的效果。食物的選擇，使身體的體液能維持弱鹼性，如多吃葡萄、蕃茄、蘋果、蘿蔔等鹼性食品和深色蔬菜，少吃蛋黃、柿子、烏魚子、精緻西點等酸性食品。體重控制，避免高熱量及油炸食物。保持快樂修身養性的人生觀，對抗乳癌應該不是難事。
★荷爾蒙治療的歷史背景與沿革
隨著時代的進步對於乳癌的治療有著日新月異的發展，但簡單的來說，我們可以把現階段有關乳癌的治療分成以下幾個大類，包括外科手術治療，化學治療，放射線治療以及荷爾蒙治療等等。要特別強調的是這裡所謂的荷爾蒙治療與一般停經後婦女補充荷爾蒙是完全不同，不可混為一談的。真正的意思，應該是「阻斷女性荷爾蒙刺激乳癌細胞生長的抗荷爾蒙治療」。一百年前彼德生醫師(Dr George Beatson)以摘除卵巢方法來治療停經前乳癌患者，企圖以降低荷爾蒙刺激的方式來治療乳癌，開創了乳癌荷爾蒙治療法的先河，但他發現這其中僅有約三分之一的病人(37%)對此治療方式有效。一直到了1974年雌性素受體(ER)的陽性與否與乳癌是否對荷爾蒙治療有反應的關係才被建立。研究顯示在受體成陽性的乳癌患者中百分之六十對去除卵巢治療有反應，但在ER陰性的病患群中，僅有十分之一的人對去除卵巢有病情治療上的改善。乳癌之荷爾蒙治療已有超過100年之歷史，最早是於十九世紀被提出之卵巢摘除術，而後一直未受重視。直到1970年代因為新的荷爾蒙製劑之發現，及1980年代發現化學治療之有效性不盡理想，才又開啟荷爾蒙治療之新發展。由於在轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療法會有30%的反應率，其中ER陽性的會有50%、ER及PR陽性的會有80%及ER或ER及PR都陰性的則只有5∼10%的反應率。因此將之用於輔助性治療，特別是原發腫瘤ER陽性的患者，應該可以降低其復發率。
★輔助性荷爾蒙治療的臨床應用可分為：
1. 類雌性素合成藥物添加(Additive)：包括選擇性雌激素接受器調節劑（SERM，Selective estrogen receptor modulators；如Tamoxifen）和純粹的抗雌性素 受體藥物(如Fulvestrant)。
2. 雌性素根除(Ablation)：包括卵巢摘除(手術性、放射性或內科藥物抑制性)，或芳香環轉化酵素(Aromatase)抑制劑(如Letrozole，Exemestane)。
其主要治療的理論基礎，包括雌性素來源的降低或雌性素受體(ER)的調控抑制，進而阻斷雌性素刺激乳癌生長的訊息途徑。以犧牲婦女生活品質(骨骼疏鬆、血栓、子宮內膜刺激、心血管疾病、更年期症狀)換取癌症緩解。
★那些乳癌病患必須接受荷爾蒙治療呢？
決定是否給予病患荷爾蒙治療，必須根據病人乳癌腫瘤組織上是否有荷爾蒙接受器而定。假如病患乳癌腫瘤組織上有荷爾蒙接受器，除非病患的乳癌腫瘤小於一公分且容易血栓形成或荷爾蒙治療出現嚴重副作用，我們就應該給予病患荷爾蒙治療。如此的治療可減少乳癌的復發及病人的死亡率。然而若病患的腫瘤組織上並無荷爾蒙接受器存在，我們就不應給予病患荷爾蒙治療，因為研究報告顯示如此的治療並沒有減少乳癌的復發率，也沒有減少對側乳癌的發生率。
過去好幾年以來，臨床研究的焦點放在選擇性雌性素接受器調節(Tamoxifen)。但是最近幾年的研究開始注重其它的荷爾蒙方法，特別是在停經前女性應用卵巢剝除或抑制(ovarian ablation or suppression)和在停經後女性應用芳香環轉化脢抑制劑(aromatase inhibitor)。
★卵巢剝除
卵巢剝除對小於50歲的乳癌明顯地改善無復發存活率和整體存活率。卵巢剝除(ovarian ablation)的輔助性研究最早是針對卵巢切除(oophorectomy)或是卵巢電療(ovarian irradiation)。依據研究，在2102個小於50歲的女性評估以電療或手術造成卵巢剝除的效果，卵巢剝除對停經前乳癌的15年整體存活率和無復發存活率都有意義地進步。這個研究也收集了1354個50歲或以上的病人，發現對50歲以上的病人沒有作用。卵巢剝除當作單一策略可以每年降低25%復發率和每年降低24% 死亡率。其實化療的好處部份是來自化學去勢(chemical castration)。因此，在2000年美國國家衛生研究所(NIH)的共識中贊成在接受體陽性的年輕乳癌病人以卵巢剝除或抑制做為輔助性療法的手段。卵巢剝除或抑制可以透過(1)卵巢切除、(2)卵巢電療、或是(3)給予2∼5年的LHRH類似劑(Zoladex)達成。
接受體陽性的停經前乳癌病人如果需要避免化療的副作用時，採用卵巢剝除或抑制做為化療的另一種選擇是合理的，特別當如果復發的危險性很低時，例如淋巴沒有轉移的情況。明顯的荷爾蒙接受體表現和明確的停經前狀態也是必要的。併用卵巢剝除和Tamoxifen可能是明智的，因為有四個比較性的研究使用這種組合。目前不可能區別卵巢剝除或Tamoxifen在這些研究的的相對貢獻。
目前資料不支持在停經前乳癌併用化療和卵巢剝除作為標準的輔助性做法。卵巢剝除對50歲以下的乳癌降低每年的死亡率24%，但同時比較化療降低每年的死亡率27%，顯示對於50歲以下、接受化療的病人發現再加上卵巢剝除幫助不大；但是至少在不使用化療的情況下，使用卵巢剝除可以有意義地改善長期存活率。
★常用藥物個論
選擇性雌性素接受器調節藥物與雌性素競爭佔據雌性素受體，改變受體的構形(conformation)，引進協同或抑制蛋白，在乳腺細胞阻斷雌性素的生長刺激訊息。在骨骼和子宮內膜確有類似雌性素的作用。
泰莫西芬(Tamoxifen)
1. 所有荷爾蒙接受器陽性都要用Tamoxifen(TAM)：從55個研究的37000名病人分析TAM，有一個重要的發現，是TAM對所有年齡ER(+)的乳癌都是有效的輔助性治療。對小於50歲服用5年TAM可以降低復發率45%和降低死亡率32%。對大於59歲服用5年TAM可以降低復發率54%和降低死亡率33%。相反地，對ER(-)影響小，服用5年TAM只降低復發率6%和降低死亡率3%。
2. 研究發現TAM降低死亡的比率在淋巴陰性和淋巴陽性是相似的，但對淋巴陽性(10年整體存活率改善10%)的絕對好處優於淋巴陰性(10年整體存活率改善5∼6%)。進一步分析也發現TAM的好處與年齡、停經狀態、每日TAM劑量、和化療的使用無關。最後，TAM持續5年的治療可以使對側乳癌的危險性減半。
3. 是否可以用於乳癌預防對側乳癌的發生(即chemoprevention)?
針對一萬三千位被視為「可能罹患乳癌的高危險性婦女」的大規模臨床實驗，TAM持續5年服用TAM可以降低50%乳癌發生率。但也有究證明對原發腫瘤呈荷爾蒙接受器陰性的乳癌不能預防對側乳癌的發生。
4. 輔助性的TAM要吃多久?
至少5年，目前標準做法在5年後停藥。在輔助性治療的情況服用TAM(10mg)每天兩次且連續5年。
5. 荷爾蒙接受器陽性的腫瘤，如果HER2也呈現陽性時該怎麼辦?
在動物研究顯示HER2的高度表現和TAM的抗藥性有關聯;也有研究指出TAM在HER2(+)和HER2(-)的好處沒有差別。目前在美國臨床癌症醫學會(ASCO)建議Tamoxifen的使用是依照荷爾蒙接受器的狀態而不要考慮HER2。TAM仍是在研究以外唯一使用的選擇性雌激素接受器調節劑(SERM)。
6. TAM很容易被接受，很少因副作用而需停藥。常見副作用為潮紅、腸胃不適、偶有失眠等精神症狀、少數婦女會增加血栓的機會、TAM也會刺激子宮內膜引起陰道出血、甚至少數病人因此導致子宮內膜癌的發生(約千分之二罹病率，是一般婦女的2.5倍)。所以服用TAM的病患，若有不正常陰道出血或是月經量增加，必須既時就醫。併定時婦產科子宮內膜評估。雖然有這些副作用及可能的併發症，相較其對乳癌的治療效果和對側乳癌的預防作用。整體來說，TAM實在是好處比壞處多。而且由於TAM對某些器官反而具有雌性素的作用，對降低膽固醇，特別是“壞”膽固醇(低密度膽固醇)，以及更年期婦女骨骼疏鬆預防，都有一定的附加好處。
Toremifene
Toremifene在1980年代發展，是一種三苯乙烯(triphenylethyene)的藥物。如同其它的三苯乙烯藥物，Toremifene和ER結合，可能表現出雌性素或抗雌性素或兩者的作用。一般而言，非類固醇類三苯乙烯的衍生物在人類主要是抗雌性素的作用。Toremifene抗雌性素作用的最低有效劑量是Tamoxifen的10倍，而Toremifene雌性素作用的最低有效劑量是Tamoxifen的40倍，表示Toremifene雌性素和抗雌性素的比值低於Tamoxifen。Toremifene在轉移性疾病的效果和Tamoxife類似，而且一般的副作用也類似。它們抗雌性素作用都能降低總膽固醇和低密度膽固醇，但是和Tamoxifen相反的是，Toremifene可以增加高密度膽固醇而不是三酸甘油脂，表示Toremifene有較好的抗動脈硬化作用。 輔助性治療的研究來比較Toremifene和Tamoxifen，在手術後腋下淋巴結陽性的停經後乳癌隨機給予Toremifene 40mg/d和Tamoxifen 20mg/d連續3年。結果發現兩者副作用類似，但血管併發症較常見於Tamoxifen，而骨折和陰道白帶較常見於Toremifene。兩者後來發生次發性癌症的數目相似。兩組的乳癌復發率和整體存活率也相似。但是如果只考慮ER(+)的病人，Toremifene的乳癌復發率有較低的傾向，但仍需要長期間的追蹤。
第三代芳香環轉化脢抑制劑(Aromatase inhibitor)
乳癌婦女體內雌性素會促進乳癌細胞增長。因此儘量減少雌性素濃度，抑制乳癌復發漫延。停經前的婦女體內雌性素，主要來自卵巢。停經後或是卵巢剝除的婦女仍然可藉由存在於脂肪組織、肌肉、肝臟、乳腺內的芳香環轉化脢將腎上腺分泌的荷爾蒙轉化為雌性素。抑制芳香環轉化脢就能減少雌性素濃度，得到癌症緩解與治療。
在ATAC(Arimidex，Tamoxifen，Alone or in Combination)的研究中，追蹤33個月的初步結果顯示：和Tamoxifen比較，第三代芳香環轉化脢抑制劑降低17%的復發率(以局部、遠處、或對側疾病來定義)；這轉換成絕對好處是2%。令人驚訝的是，兩種併用的結果和單獨使用Tamoxifen的結果相似。初步的毒性分析指出Tamoxifen較常見到子宮內膜刺激和靜脈血栓性栓塞症，然而第三代芳香環轉化脢抑制劑較常見到骨折和不明原因的肌肉骨骼疼痛和停經症狀。目前，在停經後女性發生新診斷的接受體陽性的乳癌，如果認為需要接受輔助性荷爾蒙治療，考慮Tamoxifen或第三代芳香環轉化脢抑制劑的治療是合理的。芳香環轉化脢抑制劑必須視為不適合接受Tamoxifen(例如有肺栓塞病史)或是產生抗藥性的病人的一種治療選擇;同樣地，Tamoxifen可能是嚴重骨質疏鬆病人的一種治療選擇。最後，ATAC的結果再一次提醒我們併用療法的危險性，很清楚地，兩種治療不一定總是比一種治療好。
第三代芳香環轉化脢抑制劑可分為類固醇類(Arimidex、Femara)或非類固醇類(Aromasin)。近年來許多研究顯示，單獨使用其效果通常大於或等於Tamoxifen。更有報告指出接續Tamoxifen使用Femara或Aromasin在降低對側乳癌發生率及增加無病存活率上有相當大的貢獻。但是其作用僅適用於停經後或是卵巢剝除的婦女，而且長期而言，這種榨乾婦女體內雌性素的治療對骨骼疏鬆、心血管疾病、認知和性生活的影響，利弊之間取捨須等進一步追蹤結果。