醫藥新知

2016.02.03

標靶藥物治療慢性淋巴性白血病的新進展



過去幾十年來,慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia;CLL)的治療一直是以細胞毒性化學藥物及使用anti-CD20單株抗體來增加治療效益。然而,在過去5年間,標靶藥物治療影響了CLL的治療及預後。2016年1月新英格蘭期刊中有兩篇研究,描述第二代標靶藥物於CLL的使用情況:一篇是Byrd等人研究acalabrutinib標靶作用於布魯頓酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase;BTK),另一篇是Roberts等人研究venetoclax標靶作用於B細胞淋巴瘤因子-2 (B-cell lymphoma 2 protein;BCL2),此兩種第二代標靶藥物分別相較於第一代的ibrutinib 及navitoclax顯示出對於腫瘤細胞具有更好的特異性。

在Byrd等人的研究指出,第二代BTK標靶抑制劑acalabrutinib的毒性較少,基於acalabrutinib對BTK有強效的抑制作用,但顯著降低對ITK、TEC及 EGFR的親和力,故目前臨床上尚未觀察到使用acalabrutinib有出血現象,出現紅疹的機率也低於ibrutinib。acalabrutinib半衰期短,須一日服藥兩次即可完全抑制BTK,此特性也能夠降低因服用藥物後所產生的抗藥性,但未來仍需進行一個隨機的比較研究,去評估ibrutinib與acalabrutinib之間是否具有治療上的差異性。

Venetoclax是第二代強效的BCL2抑制劑,基於結構上的改良,對於BCL-xL的親和力相較navitoclax遠低於100倍,此結合特性使venetoclax產生較低的血小板減少副作用,但有較高的嗜中性白血球減少症(因為是強效的BCL2抑制劑),故venetoclax的劑量於投予時需要漸進增加,在Roberts等人研究顯示venetoclax對CLL具實質的抗腫瘤效用,反應率約71-79%,15個月的無惡化存活期約69%。

Acalabrutinib和venetoclax在CLL的治療扮演重要角色。BTK抑制劑能夠提高病人存活率且降低抗藥性的產生,但於CLL的治療無法產生完全的緩解,顯示BCR訊息傳遞的抑制並不能針對所有的CLL細胞;而BCL2抑制劑venetoclax對於CLL也無法完全治癒,可能是投藥後會造成其他BCL2的蛋白質亞型產生向上調節(up-regulation)。在體外試驗中,venetoclax及BTK抑制劑具協同作用,說明未來兩種不同機轉藥品的合併使用也許能夠強化CLL的治療。