【基因缺陷與兒童心臟血管疾病 】
馬偕紀念醫院小兒心臟科 陳銘仁 3.8.2016

時至今日,絕大多數的醫院都可藉由理學檢查和一般的檢驗來診斷心血管疾病。例如,以臨床症狀和血液生化得知高血脂症,利用心臟超音波檢查先天性心臟 病、川崎病的冠狀動脈病變和心肌症,以及心電生理學診斷長 QT 症候群等。可是這些疾病在基因診斷學方面的研究並不普及,而且目前也只限於某些高危險家族。以下我們僅就目前兒童心血管疾病在基因學的進展方面簡短描述。

高脂蛋白血症

眾所周知,血漿中攜帶膽固醇的脂蛋白主要為低密度脂蛋白( LDL lipoprotein ),而這種低密度脂蛋白是導致各種形式的冠心病的元兇。以下簡單描述低密度脂蛋白在循環中的機轉:肝臟所分泌 VLDL (低密度脂蛋白 LDL 的先驅物質)包含三酸甘油脂和膽固醇酯。經由肌肉和脂肪組織中的微血管將三酸甘油脂除去,其餘部分以膽固醇酯為核心,用脂蛋白元 B-100 ( apolipoproteinB-100 )包裝成低密度脂蛋白。血漿中的低密度脂蛋白以其脂蛋白元 B-100 部位與肝細胞表面的低密度脂蛋白接受器結合。經由接受器媒合之細胞吞噬作用,低密度脂蛋白進入肝細胞後在溶小體中崩解而釋出膽固醇於肝臟中。其中,低密度 脂蛋白接受器的數目是以負回饋作用來調節的。假設肝細胞中的膽固醇含量增加,則會抑制低密度脂蛋白接受器基因的轉錄,於是減少低密度脂蛋白進入肝細胞中的 數量,大多數的密度脂蛋白便被留在血漿中。反之,當肝細胞中的膽固醇含量減少時,則增加低密度脂蛋白接受器基因的轉錄,從血漿中移走低密度脂蛋白。目前共 發現四種單基因疾病會使得血漿中的低密度脂蛋白濃度上升,包括(一) Receptor 異常:同基因合子或異基因合子的家族性高膽固醇血症( LDLR ,低密度脂蛋白接受器無作用),(二) Transportation 異常:同基因合子或異基因合子的家族性 ligand-defective 脂蛋白元 B-100 ( APOB-100 ,脂蛋白元 B-100 無法與低密度脂蛋白接受器結合),(三)体染色體隱性高膽固醇血症( ARH ,低密度脂蛋白接受器活性異常),(四) Sitosterolemia ( ABCG5 和 ABCG8 基因突變所致的肝細胞內膽固醇的合成及清除失調,尤其是植物油方面的麥胚脂醇 sitosterol )。如下表所示:

Disease Mutant Gene Molecular Mechanism Approximate Plasma Cholesterol Level (mg/dl
Familial hypercholesterolemia LDLR Nonfunctional receptor fails to take up plasma cholesterol

Homozygous

300

Heterozygous

650

Familial ligand-defective apo B-100 APOB-100 Apolipoprotein B-100 fails to bind LDL receptor  

Homozygous

275

Heterozygous

325

Autosomal recessive hypercholesterolemia ARH LDL-receptor activity is disrupted

450

Sitosterolemia ABCG5 and Transcription factors (liver X receptor and sterol regulatory 150–650
ABCG8 element binding protein) that
regulate liver cholesterol synthesis and clearance are suppressed

 

心肌症

有些心肌症就目前所知,與基因變異的關係不大,下表表列出 非基因因素所導致的心肌症:

Cardiovascular conditions
Atherosclerotic coronary artery disease
Kawasaki disease
Hypertension
Dysrhythmia
Congenital heart defect
Chronic alteration of circulatory volume
Cardiac transplantation
Major cardiac surgery or invasive cardiothoracic procedure within 1 month
Obesity
Pulmonary parenchymal or vascular disease
Pregnancy or the 3-month postpartum period
Infection
Toxin or drug
Radiation
Immunologic disease
Connective tissue disease
Endocrine disease, including disease in an infant of a diabetic mother
Nutritional deficiency
Granulomatous disease
Malignancy

(表中有些疾病與基因可能有某種程度的關係,但主要還是非基因因素引起的)

心肌症的病理發現如下表:

Glycogenosis

Free glycogen: types III, IX

Both free and intralysosomal glycogen: type II Pompe disease

Amylopectin: type IV, polysaccharidosis

Glycoproteins

Fucosidosis, type I

Mannosidosis

Sphingolipidosis

Fabry disease

Mucopolysaccharidosis (type I, II, III, IV, VI)

GM1 and GM2 gangliosidosis

Gaucher disease

Oxalosis

Nemaline myopathy

Masses of intermediate filaments (desmin)

Sarcoplasmic neutral fat

Systemic carnitine deficiency

Long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

Very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

Carnitine palmitoyl transferase type II deficiency

Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaric acidemia type II)

Barth syndrome

Sengers syndrome

Refsum disease

Abnormal mitochondria (structural and/or numerical)

Mitochondrial respiratory chain defects

Complex IV deficiency

Leigh disease

Friedreich ataxia

Kearns-Sayre syndrome

MELAS syndrome

MERRF syndrome

Barth syndrome

Sengers syndrome

Infantile histiocytoid "oncocytic" CM

Left ventricular noncompaction

Systemic carnitine deficiency

Nonspecific changes

Endocardial fibroelastosis

Nuclear enlargement, hyperchromatism, and polymorphism

Hypertrophy

Beckwith-Wiedemann syndrome

Interstitial fibrosis

Mild mitochondrial changes in number and morphology

Alterations in sarcomere organization, myofilament loss, accumulation of residual bodies

Iron deposition

Primary hemochromatosis

Neonatal hemochromatosis

Secondary hemochromatosis*

Inflammation with or without myocyte necrosis*

Infective

Viral

Rickettsial

Bacterial (Lyme disease)

Protozoal (Chagas disease, toxoplasmosis)

Fungal

Parasitic

Granulomatous (sarcoid)

Giant cell myocarditis (idiopathic)

Toxic

Allergic/immunologic

Hypereosinophilic syndrome

Systemic lupus erythematosus

Dermatomyositis

Myocyte damage without inflammation*

Ischemia (coagulable and coalescent)

Toxic

Single cytolysis

Anthracycline

Cyclophosphamide

Radiation

Catecholamines

Chloroquine (Zebra bodies by EM)

Nutritional deficiencies (beriberi, selenium deficiency)

Adipose tissue replacement*

Obesity

Steroids

Parchment right ventricle and arrhythmogenic right ventricular CM

而與基因異常有關的心肌症主要分為四類: 1) 先天代謝異常, 2) 症候群, 3) 神經肌肉疾病, 4) 家族遺傳性心肌症。其中佔最多數的第一類,還可分為浸潤性(佇積性)疾病,能量代謝疾病和產生可疑性心肌毒性代謝物等疾病。下表列出可能引起心肌症的各種 先天代謝異常:

Disorders of glycogen metabolism
Glycogen storage disease type III (Cori disease: debranching enzyme deficiency)(H)
Glycogen storage disease type IV (Andersen disease: branching enzyme deficiency)(D)
Glycogen storage disease type IX (cardiac phosphorylase kinase deficiency) (H)
Glycogen storage disease with normal acid maltase (H)
Disorders of mucopolysaccharide degradation
Mucopolysaccharidosis type I (Hurler syndrome) (H, D)
Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) (H)
Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome) (H)
Mucopolysaccharidosis type IV (Morquio syndrome) (H)
Mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome) (D)
Mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome) (H)
Disorder of glycosphingolipid degradation (Fabry disease) (H)
Disorder of glucosylceramide degradation (Gaucher disease) (H)
Disorder of phytanic acid oxidation (Refsum disease) (D, H)
Disorders of combined ganglioside/mucopolysaccharide and oligosaccharide Degradation
GM1 gangliosidosis (H, D)
GM2 gangliosidosis (Sandhoff disease) (H, D)
Disorder of glycoprotein metabolism
Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome (neonatal olivopontocerebellar syndrome)
Disorder of oxalic acid metabolism (oxalosis)
Diminished energy production
Diminished energy production
Pyruvate dehydrogenase complex deficiency (Leigh disease) (H)
Disorders of oxidative phosphorylation
Complex I deficiency (D)
Complex II deficiency
Complex III deficiency (histiocytoid CM) (H)
Complex IV deficiency (muscle and Leigh disease forms) (H)
Complex V deficiency (H)
Combined respiratory chain deficiencies
Mitochondrial transfer RNA mutations
MELAS syndrome (H)
MERRF syndrome (H, D)
Mitochondrial DNA deletions and duplications
Kearns-Sayre syndrome (H)
Barth syndrome (3-methylglutaconic aciduria type II) (H, D)
Sengers syndrome (H)
Disorders of fatty acid metabolism§
Primary or systemic carnitine deficiency (carnitine uptake deficiency) (H, D)
Muscle carnitine deficiency (H, D)
Carnitine palmitoyl transferase type II deficiency
Carnitine acylcarnitine translocase deficiency
Very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (H)
Long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (H)
Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (D, H)
Short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency
Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaric acidemia type II) (H)
Toxic intermediary metabolites
Disorders of amino acid or organic acid metabolism
Propionic acidemia (D)
Methylmalonic academia
Malonic academia
s-Ketothiolase deficiency (D)
Mevalonic academia
Tyrosinemia (H)

( H 表肥厚性心肌症, D 表擴張性心肌症, MELAS : Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike episodes; MERRF, Myoclonic Epilepsy, Ragged Red Fibers )

至於和症候群有關的心肌症則如下表:

Single gene or gene pair defect (mendelian disorder)
Autosomal dominant inheritance
Noonan syndrome (H)
Cardio-facio-cutaneous syndrome (H)
LEOPARD syndrome/lentiginosis/multiple lentigines (H)
Neurofibromatosis (H)
Beckwith-Wiedemann syndrome (H)
Telecanthus, multiple congenital anomalies (H)
Deaf-mutism (H)
Rubinstein-Taybi syndrome (H)
Autosomal recessive inheritance
Hypogonadism, multiple congenital anomalies, mental retardation (D)
Microcephaly, mental retardation (D)
Palmoplantar keratosis (D)
Total lipodystrophy, insulin resistance, leprechaunism (H)
Costello syndrome (H)
Macrosomia, postnatal growth and mental retardation, Costello-like features
Mental retardation, unusual facies, arthritis, deafness
Facio-cardio-renal syndrome
Genitourinary anomalies, mental retardation
Alstrom syndrome (D)
Marden-Walker syndrome
Short-limbed dwarfism
Leber congenital amaurosis
X-linked recessive inheritance
Cutis laxa, skeletal abnormalities (H)
Microphthalmos, linear skin defects (H, D)
Simpson-Golabi-Behmel-Rosen syndrome
Mental retardation, precocious puberty, obesity
Chromosome defect
Deletion 2q23 (A.E.L. and R.V.L., unpublished data, 1993)
Deletion 10q25 mosaicism (A.E.L., unpublished data, 1988)
Deletion 11p15 with aniridia, catalase deficiency
Duplication 9p22 (A.E.L., unpublished data, 1993)
Unknown genesis syndrome
Ectodermal dysplasia, hypothyroidism, agenesis corpus callosum, mental retardation
Mental retardation, multiple congenital anomalies, neurological dysfunction, cataracts, arthropathy
Absent ulna and radius
Hidrotic ectodermal dysplasia
Hypogonadism, collagenomas
Mental retardation, craniosynostosis, multiple congenital anomalies
Proteus syndrome

神經肌肉疾病主要是在 lower motor unit ,侵犯周邊神經或骨骼肌,以肌肉無力來表現。這群疾病包括 muscular dystrophies ,先天性肌肉病症,代謝性肌肉病症和運動失調( ataxias )。與心肌症有關的神經肌肉疾病包括:

Muscular dystrophies

DMD (D)

BMD (D)

Autosomal recessive muscular dystrophy (D)

Myotonic dystrophy (H, D)

Emery-Dreifuss muscular dystrophy (D)

Limb-girdle muscular dystrophy (D)

Congenital muscular dystrophy

Congenital myopathies

Centronuclear (myotubular) myopathy (D)

Nemaline rod myopathy (D, H)

Minicore-multicore myopathy (D, H, R)

Metabolic myopathies*

Ataxias

Friedreich ataxia (H)

Refsum disease

家族遺傳性心肌症(單純的心肌症)包括所有的三種血循異常,亦即:肥厚性,擴張性和限制性,也可能和各種遺傳形式有關。列表如下:

Autosomal dominant inheritance

Familial hypertrophic CM

Defect in cardiac myosin s heavy chain (linkage to chromosome 14q11-q12)

Defect in cardiac troponin T (linkage to chromosome 1q3)

Defects in -tropomyosin (linkage to chromosome 15q2)

Defect in cardiac myosin binding protein-C (linkage to chromosome 11p11.2)

Linkage to chromosome 7q3 with Wolff-Parkinson-White syndrome

Familial CM with multiple mitochondrial DNA deletions (D)

Familial dilated CM linked to chromosome 1p

Familial restrictive CM

Parchment right ventricle and arrhythmogenic right ventricle

Noncompaction of the left ventricle

X-linked inheritance

Dilated CM (defect in dystrophin)

Autosomal recessive inheritance*

Cardiac phosphorylase kinase deficiency (H)23,24

Familial dilated CM

Familial hypertrophic CM

Maternal (mitochondrial) inheritance

C3303T tRNA Leu51

T9997C tRNA Gly52

Sporadic

Any of the above

除了少數疾病如 Pompe 氏病在心電圖上有短的 PR 和大的 QRS 等特徵外,心肌症在臨床心臟檢查上很少有特殊發現。因此,必須要做其他的理學檢查或檢驗才能獲得診斷。例如先天代謝異常可能合併有多重器官功能失調。 症候群病人合併心肌症的並不多, Noonan 症候群是其中最為人熟知的一種。其他的情形以下表列出:

Organ System

Feature

Syndrome

Growth

Short stature

Noonan syndrome

Multiple lentigines

Mucopolysaccharidoses

Macrosomia/overgrowth

Beckwith-Wiedemann syndrome

Costello syndrome

Skeleton

Joint laxity

Cutis laxa, skeletal anomalies syndrome

Pectus

Noonan syndrome

Kyphoscoliosis

Mucopolysaccharidoses

Skin/hair

Wiry hair

Cardio-facio-cutaneous

syndrome

Palmar keratosis

Cardio-facio-cutaneous

syndrome

Palmoplantar keratosis

Lentigines

Multiple lentigines

Cafe au lait spots

Neurofibromatosis, type 1

Noonan syndrome

Neurofibromas

Neurofibromatosis, type 1

Cutis laxa/loose skin

Costello syndrome

Deep plantar furrows

Costello syndrome

Linear skin defects

Microphthalmos with linear skin defects

Lipodystrophy

Lipodystrophy, insulin resistance, leprechaunism

Facies

Distinctive

Noonan syndrome

Cardio-facio-cutaneous

syndrome

Coarse

Mucopolysaccharidoses

Pompe disease

Inborn error of metabolism

Nonspecific hypotonia

Neuromuscular disease

Other craniofacial

Telecanthus

Telecanthus, MCA syndrome

Cataracts

Sengers syndrome

Leber congenital amaurosis

Nystagmus

Leber congenital amaurosis

Macroglossia

Beckwith-Wiedemann syndrome

Pompe disease

Ear creases

Beckwith-Wiedemann syndrome

Neck webbing

Noonan syndrome

Central nervous system

Microcephaly

Microcephaly, MR syndrome

Contractures

Marden-Walker syndrome

External genitalia

Hypogonadism

Hypogonadism, MCA, MR

syndrome

Hypogonadism, collagenoma

syndrome

Alstrom-like syndrome with

hypogonadism

Cryptorchism

Noonan syndrome

Genital anomalies

Genitourinary anomalies, MR syndrome

MCA ( multiple congenital anomalies ); MR ( mental retardation )

與心肌症有關的神經肌肉疾病又分為四類,包括:先天性肌無力( congenital hypotonia , floppy infant syndrome ) , 嬰兒期後的肌無力,運動失調,以及肌強直( myotonia , decreased muscle relaxation )。其症狀有肌無力,肌塊減少,深腱反射漸少或缺失,血清 creatine kinase 上升,以及神經或肌肉傳導異常。例如 DMD 或 BMD 的 creatine kinase 上升將達百倍以上,而其他肌營養不良或肌病變者則只輕微上升。神經或肌肉傳導有助於鑑別成人的周邊神經疾病和肌病變,但對於新生而和嬰兒,或是較輕微的疾 病,可能不容易判別。

如果一個病人除了心肌症外沒有其他理學或檢驗方面的異常,則我們稱之為 單純性心肌症 ( isolated cardiomyopathy )。此種心肌症的基因異常可能較為輕微,或者在日後發育過程中慢慢表現出來。因此必須仔細評估病人及其家族成員的心臟。

肥厚性心肌症 肌小節病變( Sarcomeropathy

肥厚性心肌症是最常見的單基因心臟病,也是造成青少年及成人心臟猝死最常見的原因。根據美國的一項大規模心臟超音波評估,大約每 500 名青年中就有一名患有肥厚性心肌症。肥厚性心肌症是經由體染色體顯性遺傳,由於基因突變導致心肌細胞收縮蛋白的變化而發病。研究人員發現了至少十類以上由 基因突變所造成的肌小節( sarcomere )蛋白質異常,包括:β肌凝蛋白(β - myosin )重鏈,肌凝蛋白的結合蛋白,旋轉素( troponin ) T 和 I ,α旋轉肌球素(α - tropomyosin ),主要的及調節性輕鏈,以及肌動蛋白( actin )等。

在家族性肥厚性心肌症的研究中,β肌凝蛋白重鏈的基因突變是最早被發現的,而光是在這個重鏈上的基因突變就有 100 種以上。各種不同的突變所引發的臨床表徵和嚴重程度差異性很大,包括發病年齡、心肌肥厚程度和預後。例如,同屬於早期發病的重鏈基因突變中, 403 ( Arg403Gln )和 719 ( Arg719Trp )容易猝死和心衰竭,而 513 ( 513Phe513Cys )、 908 ( Leu908Val )和 256 ( Gly256Glu )則臨床症狀較輕。相對於上述的重鏈基因突變,肌凝蛋白的結合蛋白基因突變所造成的心肌症屬於晚發型,預後也較好。甚至在同一個血緣或譜系,同一肌小節蛋 白突變,也可能造成家族成員中心肌不等程度的肥厚及不同的臨床後果。這可能是受到修飾基因、環境、性別和後天疾病的多重影響。

擴張性心肌症 -細胞漿構架病變( Cytoskeletopathy

造成擴張性心肌症的原因包括:冠心病、瓣膜性心臟病、病毒感染、毒素、自體免疫,以及基因異常。還有許多找不到原因的,我們稱之為「原發性」擴張性 心肌症。近年來由於基因學家和分子生物學家的努力,已經發現導致擴張性心肌症的兩種基因變異。第一類基因造成結構蛋白質的變異,如: dystrophin 和肌 LIM ( Lin-11 , Isl-1 , Mec-3 )蛋白。這些蛋白質使得心肌收縮並維持其結構的完整。肌動蛋白細胞漿架構( actin cytoskeleton )藉著 dystrophin 和 DAG ( dystrophim-associated glycoprotein complex )與細胞外基質( extracellular matrix )連結;也經由肌 LIM 蛋白( MLP )和與收縮器( contractile apparatus )連結。因此, dystrophin 和 DAG ,以及 MLP 的基因突變都可能造成肌細胞死亡,進而導致老鼠和人類的擴張性心肌症。例如性聯遺傳的 Duchenne 氏肌營養不良症( Duchene muscular dystrophy )便是 dystrophin 基因變異所造成的。

第二類基因屬於調控細胞外訊息的轉錄基因的變異。例如,一種細胞核的轉錄因子, cyclic AMP response-element binding protein ( CREB ),與心肌 DNA 上的 cyclic AMP response-element binding protein 結合,調節各種心肌細胞的外在表現。而 CREB 轉錄基因受到抑制或干擾時,可能引起心室擴大,心肌數目減少,間質纖維化和收縮舒張功能受損。


高血壓

患有原發性高血壓的青少年,其 49%的父母也有原發性高血壓;患有繼發性高血壓的青少年中,其父母親僅有24%有原發性高血壓。而患有原發性高血壓的青少年,其父母有10%患有繼發性 高血壓的青少年;患有繼發性高血壓的青少 年 , 其父母有46%患有繼發性高血壓。由此推測,原發性與繼發性高血壓的基因遺傳情況不相同。雖然環境因素也佔了很重要的地位,青少年原發性高血壓的遺傳可能 關連到較多數目的基因。相對的,青少年的繼發性高血壓所牽涉到的基因數目較少。

 

川崎病

自從日本川崎富作教授發表川崎病至今,其病因仍然不清楚。但是經過三、四十年來的努力,大家已經漸漸將重點集中在在感染、免疫和基因方面。當然,究 竟何者是 keypoint 或由何者 trigger 而導致疾病,待研究的還很多,希望在幾年內能夠有突破性的發展。由於本章討論的是 genetic defectc 和心血管疾病的關係,以下僅就近年來有關川崎病在基因研究方面的資料稍作整理。

就種族而言,川崎病在東方民族如日本、台灣等地的發病率遠高於西方國家。即使是日裔或華裔的美國人,其罹病率也高於其他美國人。同樣的,同一家族內 兄弟姐妹間的罹病率也較一般人高。這表示遺傳基因在此疾病佔了很重要的腳色。在各國的川崎病基因研究中,不同的種族表現了不同的基因多型性,表列如下:

Candidate Single Nucleotide Polymorphisms Involved in Kawasaki Disease

Monocyte chemoattractant protein 1 gene regulatory region polymorphism

Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism

Angiotensin I-converting enzyme genotype II polymorphism

SLC11A1 (formerly NRAMP1 )gene polymorphism

Transmembrane region of MICA gene polymorphism

HLA-Bw51 (England _)

HLA-Bw22 (Japanese _, England _)

Tumor necrosis factor-? polymorphism

Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 _49 A/G polymorphism

CD40L polymorphism

From: Wang: Pediatr Infect Dis J, Volume 24(11).November 2005.998-1004

川崎病和某些基因多型性以及 MHC (major histocompatibility complex) alleles 有關。例如 Kato et al 的研究認為 HLA-BW22 在川崎病病人較為常見 (25.4% versus 11.8%, P < 0.0005) 。而根據本國的研究, MICA 基因在跨胞膜區段的多形性與川崎病也有關係。同樣地, TNF-[alpha] 基因多形性

的變異性也會影響川崎病人冠狀動脈病灶。王志祿醫師等人對台灣川崎病童的研究顯示 immune braking gene, cytotoxic T lymphocyte antigen 4, at +49 A/G polymorphism 與男生的川崎病嚴重度有關,與女生的罹病率有關。種種的研究都顯示著:不同種族,不同性別的基因和川崎病的發生率和嚴重度各異。而幼年時得過川崎病的人, 有些如今已經為人父母。曾經有日本學者發現母子相同的 HLA 抗原如 A24 , B52 ,以及 DR2 等容易在下一代產生同樣的川崎病。

心律不整的基因缺陷

近幾年來,由於許多離子通路 (ion channel) 的基因突變陸續被發現,使我們對原發性心律不整的成因有更進一步的了解。基因檢查也成為新的診斷工具,可以在患者尚無症狀時便偵測出基因異常,進而預防或早期治療心律不整。

首先簡略說明離子的流動是如何造成心室的動作電位 (action potential) 。

心臟的動作電位是藉由許多離子通路的配合而產生的。離子通路是一種蛋白質複合體,位於心肌細胞的細胞膜上,其具有一個開關被高度調節的中心孔,透過 此孔選擇性地讓該離子通過。離子通路在細胞膜上的分布依心臟部位不同而異,使得心臟各部有不同的動作電位型態,以確保心臟收縮的協調,產生正常的心律。

在體表測量這些電氣的流動產生心電圖。 QRS 的寬度代表所有心室細胞去極化 (depolarization) 的時間, ST-T 波代表心室壁各層 ( 心內膜層、心肌層、心外膜層 ) 再極化 (repolarization) 的時間。離子通路的功能異常,一般統稱為 cardiac channelopathies ,近年來受人注目,其可在心臟結構完全正常的情況下,導致遺傳性的心律不整症候群,造成基礎心電圖異常或心律不整發作,嚴重者甚至有猝死危險。

下表介紹數種原發性心律不整症候群:

遺傳性心律不整症候群的基因缺陷

疾病 亞型 基因 蛋白質產物 染色體部位 遺傳型式
長 QT 症候群

LQT1

KCNQ1

KvLQT1

11p15.5 顯性

LQT2

KCNH2

HERG

7q35-q36 顯性

LQT3

SCN5A

Nav1.5

3p21 顯性

LQT4

ANK2

Ankyrin-B 4q25-q27 顯性

LQT5

KCNE1

minK, Isk 21q22.1-q22.2 顯性

LQT6

KCNE2

MiRP1

21q22.1 顯性

LQT7

KCNJ2

kir2.1, IRK1 17q23.1-q24.2 顯性

LQT8

CACNA1C

Cav1.2

12p13.3 De novo

JLN1

KCNQ1

KvLQT1

11p15.5 隱性

JLN2

KCNE1

minK, Isk 21q22.1-q22.2 隱性
短 QT 症候群

SQT1

KCNH2

HERG

7q35-q36

顯性

SQT2

KCNQ1

KvLQT1

11p15.5

?

SQT3

KCNJ2

kir2.1, IRK1

17q23.1-q24.2

顯性
Brugada
症候群

BS1

SCN5A

Nav1.5

3p21

顯性

BS2

?

3p25-22

顯性
不明病竇症候群

SSS1

HCN4

15q24-q25

?

SSS2

SCN5A

Nav1.5

3p21

隱性
兒茶酚胺多型性心室頻脈

CPVT1

RYR2

1q42.1-q43 顯性

CPVT2

CASQ2

1p13.3-p11 隱性
家族性心房顫動

FAF1

?

10q22-q24 顯性

FAF2

KCNQ1

KvLQT1

11p15.5 顯性

FAF3

?

6q14-q16 顯性

FAF4

KCNE2

MiRP1

21q22.1 顯性

本表節錄自 Wilde A et al. Genetics of Cardiac Arrhythmias. Heart 2005;91:1352-8.

一、長 QT 症候群 (Long QT syndrome; LQTS)

LQTS 發生率約為 1/5000 ,是一種再極化的異常,指心電圖上的 QT 間距有延長現象,具家族遺傳性,常在兒童期出現昏厥甚至致命的心室頻脈 (torsades de pointes) ,臨床上分為自體顯性 (Romano-Ward 症候群 ) 及自體隱性 (Jervell and Lange-Nielsen 症候群 ) 兩種遺傳方式。

再極化的過程,需要靠向內 ( 鈉、鈣 ) 及向外 ( 鉀 ) 離子電流的平衡方可達成。這些離子電流一旦失去平衡,可增加或減少動作電位的時間,造成 QT 間距延長或縮短,最終將導致再極化不均勻,便可能發生致命性的心室頻脈。

LQTS 目前已知有十種亞型: LOT1-8 及 JLN1-2 。

LQTS 最常見的致病機轉是向外 ( 鉀 ) 離子電流的功能減低,使動作電位時間延長。如 LQT1 及 LQT5 是負責 IKs 通路的基因 ( 分別為 KCNQ1 及 KCNE1) 發生突變, LQT2 及 LQT6 則是負責 IKr 通路的基因 ( 分別為 KCNH2 及 KCNE2) 發生突變。 JLN1 及 JLN2 分別與 LQT1 及 LQT5 有相同的基因發生突變,但前者為自體隱性遺傳,後者為自體顯性遺傳。

另一個致病機轉是向內 ( 鈉 ) 離子電流的功能增強,亦延長再極化的時間。 LQT3 是負責 INa 通路的基因 (SCN5A) 發生突變。

LQT4 是 ANK2 基因發生突變,其影響許多與鈣離子代謝有關的通路。

LQT7 及 LQT8 皆相當罕見,除了 QT 間距延長外,並伴有其它系統的異常,這是因為其突變的基因 ( 分別為 KCNJ2 及 CACNA1C) 亦廣泛分佈在心外的組織。 LQT7 又稱為 Andersen 症候群,心外的異常包括:骨骼肌間歇性麻痺、顎裂、低位耳、身材矮小等。 LQT8 可有併指畸形、小齒、自閉、智障、面部異常等。

二、短 QT 症候群 (Short QT syndrome; SQTS)

SQTS 是最近才被提出的心律不整症候群,指心電圖上的 QTc 間距小於等於 0.3 ms 。病人可能有昏厥、心悸、甚至猝死,並有家族遺傳傾向。其心室不反應期較短,電生理檢查容易誘發心房及心室顫動。致病機轉與 LQTS 相反,其向外 ( 鉀 ) 離子電流的功能增強,使動作電位時間縮短。

SQTS 到目前為止有三種亞型: SQT1-3 ,其突變的基因分別為 KCNH2 、 KCNQ1 及 KCNJ2 。

三、 Brugada 症候群:

Brugada 症候群最早於 1992 年提出,指心電圖的右前胸導程有特殊的 ST 間段上升型態 (coved 或 saddle-back 型態 ) 。此症盛行於東南亞,平均發病年齡為 40 歲,但可發生於幼童,具遺傳傾向。病人猝死的危險性很高,特別是在夜晚睡眠時。迄今只有 SCN5A 基因被發現與此症有關,與 LQT3 相反的,其向內 ( 鈉 ) 離子電流的功能減低。 SCN5A 基因的功能減低突變亦可導致進行性的心臟傳導缺陷 (cardiac conduction defect) 。

四、不明病竇症候群 (Idiopathic sick sinus syndrome)

指先天性的病竇症候群,並非因為缺血性心臟病、心肌病變或心衰竭所導致。

目前已知有兩種亞型: SSS1 與 SSS2 。前者為 HCN4 基因突變,使節律器細胞無法在舒張期緩慢地去極化,造成運動時心跳無法有效地加快。後者亦與 SCN5A 基因突變有關,使竇房節細胞無法藉鈉離子的流入正常地去極化。

五、兒茶酚胺多型性心室頻脈 (Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia)

此種心室頻脈受交感神經興奮所引發,經常在幼童期便發病。目前已知有兩種亞型: CPVT1 與 CPVT2 。前者為 RYR2 基因突變,後者為 CASQ2 基因突變,兩者皆使肌漿網的鈣離子釋放增加,造成舒張期的自發性去極化 (delayed after depolarization) ,因此特別容易在運動時引發心室頻脈。

六、家族性心房顫動 (Atrial fibrillation)

與老年人常見的心房顫動不同,家族性的心房顫動好發於心臟結構正常的年輕人,又稱為 lone atrial fibrillation 。目前已知與兩個基因突變功能增加有關, KCNQ1 與 KCNE2 ,仍有待進一步的研究。

 

先天性心臟病的基因缺陷

先天性心臟病的遺傳病因可分為染色體異常、單基因及多基因異常三大類。染色體異常包括22q11 缺損症候群、唐氏症 (trisomy 21) 、 trisomy 18 以及特娜氏症 (45-X deletion) 等。單基因異常包括缺失 (deletion) 、無意義突變 (missense mutation) 與複製 (duplication) ,下表列出一些單基因遺傳的先天性心臟病。另外,許多的先天性心臟病為多基因遺傳,環境因素也佔有一定角色。

單基因遺傳的先天性心臟病

症候群

臨床異常

基因

染色體部位

遺傳型式

CATCH22

右側主動脈弓 , ToF, VSD, 肺動脈閉鎖

多基因

22q11

自體顯性

馬凡氏

心血管 , 骨骼 , 眼科

Fibrillin-1

15q21.1

自體顯性

威廉士氏

上主動脈瓣狹窄 , PPS, 精靈臉 , 智障矮小 , 齒異常

Elastin

7q11.2

自體顯性

Ehler-Danlos 大血管破裂

COL5A1

2q31

自體顯性

COL3A1

Alagille

PS, PPS, 新生兒黃膽

JAG1

10p12

自體顯性

butterfly vertebrae

臟器異位

心肺 , 氣管 , 胃腸及肝脾異常

ZIC3

Xq26.2

自體顯性

Holt-Oram

ASD, 橈骨側上肢異常

TBX5

12q24.1

自體顯性

ASD 併傳導異常 ASD, 房室傳導阻滯

NKX2.5

5q34

自體顯性

Noonan 肺動脈瓣異常 , 心肌症 , 矮小

?

12q24

自體顯性

Ellis van Crievald ASD, 多指 , 矮小

?

4p16

自體顯性

de Lange VSD, 矮小

?

3q26.3

自體顯性

以下介紹數種遺傳性的先天心臟缺損症候群:

一、心房中膈缺損:

與心房中膈缺損有關最著名的便是 Holt-Oram 症候群。 Holt-Oram 症候群是最常見的心手症候群 (Heart-hand syndrome) ,為自體顯性遺傳。此症候群家族的聯結分析發現異常源於染色體 12q24.1 上,之後進一步發現 TBX5 為疾病基因。最近研究顯示,若以嚴格的臨床標準 ( 必須包括軸前橈骨側的上肢異常 ) 診斷出 Holt-Oram 症候群,則 TBX5 的基因檢查的敏感度及特異性皆相當高。

NKX2.5 基因的突變可造成心房中膈缺損合併傳導異常。另有報告 NKX2.5 基因突變亦可導致法洛氏四合症或單純性房室傳導阻斷。

二、椎動脈幹異常 (conotruncal anomaly) 及 22q11 缺損症候群:

研究顯示許多 DiGeorge 症候群、 velocardiofacial 症候群及 conotruncal anomaly 皆與染色體 22q11 上的基因缺損有關,現在統稱為 CATCH 22 。 CATCH 22 的臨床表現變異很多,可能包括先天性心臟病、低血鈣、免疫缺損、顎異常、語言發展及學習遲緩、腎臟異常、心理問題及面部異常等等。

22q11 缺損的心臟異常主要包括法洛氏四合症 (16%) 、動脈幹 (35%) 與 B 型主動脈弓阻斷 (50%) 。由於機率頗高,有學者主張患有這三類心臟異常的病兒皆應接受 22q11 缺損的篩檢,不論是否合併其它系統異常,此作法仍有爭議。 22q11 缺損症候群確切的疾病基因尚無定論,可能是 UFDL1 。

三、 Alagille 症候群:

為自體顯性遺傳,典型表現包括膽道稀少合併心臟畸形 ( 特別是右側缺損,如肺動脈狹窄 ) 、骨骼與眼睛缺陷、以及面部外觀異常等。目前已知 JAGGED1 為疾病基因。 Alagille 症候群的臨床表現亦具變異性,可能僅表現出心臟畸形而無肝膽異常。

四、臟器異位症候群 (Heterotaxy syndrome)

可能為自體顯性、自體隱性、多因素或性聯遺傳。此症的疾病基因尚在研究中,目前已知有 ZIC3 。

結論

藉由基因學研究的成果,臨床醫師得以更了解心血管疾病的原因、疾病生理學和預後。例如:高血脂症、川崎病、擴張性和肥厚性心肌症的新藥研發和基因療法,心律不整猝死的預防,以及各種心肌症的預後。

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