新生兒期血小板缺乏症

案例一

阮太太懷孕前健康情形一向良好,懷孕期的產檢也都十分正常,終於經由自然生產產下一個胖小弟,夫妻倆在嬰兒室隔著玻璃窗看著可愛的小寶貝,心中真是既溫暖又甜蜜。
萬萬沒想到,嬰兒室的小兒科醫師跟他們說:弟弟雖然生產過程順利,而且哭聲宏亮,但是出生後檢查發現身上有許多出血點及瘀青,懷疑是血小板太低所引起的,必須住院進一步治療及檢查……

案例二

王小弟現在3歲半,出生不久就發現全身瘀青、紫斑及血小板偏低。成長過程中,曾多次因呼吸道、腸胃道感染及不易控制的流鼻血而在當地醫院住院。9個月大時,甚至因綠膿桿菌敗血症住在加護病房長達2個月。之後仍常常因反覆的皮膚感染及中耳炎等而就醫。
2歲半時曾被轉介到中部的醫學中心進行骨髓檢查,發現包括血小板系列的造血功能皆正常。當時強烈懷疑為Wiskott-Aldrich症候群,建議進行骨髓移植來治療,不巧爸爸、媽媽與姊姊三位的結果都與他不相合。
由於最近半年來,反覆性的流鼻血,全身瘀青及血小板過低的病情更為嚴重,病童時常要入院輸血小板,而且效果十分不好,因此轉介至馬偕紀念醫院做進一步的評估與治療。
住院期間安排一系列的免疫學檢查。為了避免因長期血小板偏低,而發生危及生命的出血,必須積極提高血小板的數目,因此為病童施行脾臟切除手術,手術過程平順,止血情形良好,手術前並接受了肺炎雙球菌及流行性嗜血桿菌的預防注射。手術後血小板數穩定上升,不再有反覆出血的困擾。
家族史方面,病童排行第三為最小,排行第二的哥哥,於4個月大時因不明原因的出血而死亡。其他家族成員皆為正常。

簡介

數量足夠且功能正常的血小板是止血過程中不可或缺的一環,血小板的正常值約為150∼450×103/mm3(即15∼45萬/每立方釐米),因此廣義的說,少於15萬就可稱為血小板缺乏(Thrombocytopenia),而且從足月新生兒到成年人,這個定義都是相同的。為了了解其發生率,國外曾直接從5,600∼9,100位胎兒取用臍帶血來檢驗血小板數,發現:新生兒血小板缺乏的比例約為0.7∼0.9%(Sola et al., 2000)。
血小板缺乏症也是新生兒加護病房(NICU)中最常見的出血性疾病。那麼它有多常發生呢?Castle等人於1986年發表的報告仍是目前為止最常被引用的文獻,他們根據一整年內807個曾住進NICU的新生兒的統計指出:在後送醫院的NICU中,22%的新生兒有血小板缺乏的現象,其中甚至有20%血小板數小於5萬。約在4天大時降到最低值,而大多數(86%)的新生兒可於10天內自行恢復正常(Castle et al., 1986)。

原因

新生兒期血小板缺乏的三大機轉為:製造減少、破壞增加或是脾臟機能亢進。說明如下:
1.血小板破壞增加:
(1)經免疫機轉而破壞:
a.母親罹患特發性血小板缺乏性紫斑症(ITP)、紅斑性狼瘡、甲狀腺機能亢進。
b.母親懷孕時出現子癇前症 。
c.新生兒同族免疫性血小板缺乏症(NATP)。
d.特發性血小板缺乏性紫斑症 (詳見第9章)。
(2)非經免疫機轉而破壞,可能與全身性血管內凝血症 (DIC)有關:
a.缺氧、生產窒息。
b.壞死性腸炎。
c.早產、呼吸窘迫症候群。
d.Kasabach-Merritt症候群。
(3)其他:
a.新生兒黃疸過高。
b.照光療法。
c.多血症。
d.全靜脈營養。
e.Wiskott-Aldrich 症候群。
f.溶血─尿毒症候群 (Hemolytic-Uremic Syndrome)。
2.血小板製造減少:
(1)血小板缺乏合併橈骨缺失症候群(Thrombocytopenia Absent Radii Syndrome; TAR )。
(2)大理石寶寶(Osteopetrosis)。
(3)血小板母細胞缺乏性血小板缺乏症(Amegakaryocytic Thrmobocytopenia)。
(4)再生不良性貧血等骨髓衰竭症候群。
(5)代謝性疾病。
(6)唐氏症(三染色體21症)
(7)三染色體13或18症(Trisomy13或18)。
(8)藥物或放射線。
(9)營養不良。
(10)白血病。
(11)神經母細胞瘤。
(12)組織球增生症。
3.合併血小板破壞增加及製造減少:
(1)先天性感染。
(2)敗血症等細菌感染。
4.脾臟功能亢進。

除了以上依發病機轉來分類外,更需要依臨床狀況來做迅速的鑑別診斷,以便採取不同的處置。一般說來,活動力較差,出現急性病容的新生兒,多因潛在病因如感染性疾病、全身性血管內凝血症、缺氧、壞死性腸炎、呼吸窘迫症候群等而併發血小板缺乏,若無法成功治療這些病因,小病童就會有生命的危險。相反的,若是因免疫機轉導致血小板缺乏,小寶寶的活動力及餵食等狀況都還算正常,幾乎不像是生病的新生兒。
免疫性血小板缺乏

臨床症狀

看起來很健康、活動力甚佳的足月新生兒,於出生數天內出現散布性的皮下出血點、瘀青(見彩圖五),有些還發生口腔黏膜出血甚至腸胃道內出血,極有可能為免疫性血小板缺乏(Immune Thrombocytopenia)。極度血小板缺乏者(少於2萬)有5∼10%的危險可能發生顱內出血。

病因及分類


母親產生的血小板抗體經由胎盤進入胎兒體內,破壞胎兒血小板而造成血小板缺乏。血小板數通常是在出生5∼7天大時才達到最低點,然後慢慢上升。血小板缺乏的時間可能長達3∼4個月。依抗體性質的不同,可以分為兩大類:
1.新生兒同族免疫性血小板缺乏症(Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia; NATP):當胎兒具有某種遺傳自父親而母親沒有的血小板抗原時,便可以激發母親於懷孕時產生針對此抗原的特定抗體,稱為同族性抗體 (Alloantibody)。西方人的發生率約為1/2,000∼1/5,000。台灣目前並無詳細的數據,但由臨床經驗來看,發生率及嚴重性應低於西方人。
2.新生兒自體免疫性血小板缺乏症(Neonatal Autoimmune Thrombocytopenia):如果母親罹患ITP、紅斑性狼瘡、甲狀腺機能亢進等自體免疫性疾病,她原本就有血小板抗體,稱為「自體抗體(Autoantibody)」。母親即使經過治療而血小板數目恢復正常,仍然可能產下血小板缺乏的新生兒。目前並無適當因子,可以預測新生兒是否會出現血小板缺乏。

生產前的治療


若已知前一胎為NATP,最積極的做法是從懷孕20週起,便定期經由胎兒頭皮或臍帶抽血測定血小板數,如果數目偏低,可經由母親子宮為胎兒輸血小板,並且以超音波監測顱內是否出血。但是這些處置對母親及胎兒的侵襲性都不小,而且安全性和效果還待進一步的釐清,因此爭議仍多。生產時胎兒所面臨最大的危險,是繼發於自然生產時因產道擠壓而可能導致的中樞神經系統出血(如顱內出血),因此若無產科不適應症,一般建議採用剖腹生產。

產後處理


不論哪一類型的抗體,都是屬於暫時性,因此只要密集追蹤新生兒的血小板數5∼7天,應可見逐漸恢復的情形。如果有出血傾向或血小板少於3萬者,則考慮給予免疫球蛋白或短期類固醇治療,效果都很好。

全身性血管內凝血症


全身性血管內凝血症(Disseminated Intravascular Coagu- lation; DIC)是許多疾病的一種併發症,而不單指一種病症。病因是血管內皮細胞的損傷或細胞壞死,引發微細血管內的廣泛性凝血、纖維素沉積及分解作用,因而消耗了凝血因子。病童會出現抽血處不易止血及胃腸道等全身性出血。治療上除考慮輸血小板、新鮮冷凍血漿外,應同時處理誘發病因。

Kasabach-Merritt 症候群


血管瘤是新生兒最常見的良性腫瘤,俗稱為「草莓寶寶」,發生率約為1/100,雖然可能出生後才逐漸出現且變大。但大多數的血管瘤在1∼2歲就不再增大,並開始自動變小,大約70%可在5∼7歲前完全消失,有10∼20%的血管瘤在12歲以後仍然存在,但一般為良性病程,除了美觀問題外,大多是無礙健康的。可是有少數巨大血管瘤,生長極為迅速,侵犯的範圍相當大,甚至包括重要器官如頭頸部、肺部、肝臟或整個肢體(圖8-1、8-2-(A)、彩圖十四、十五),而且常常合併血小板缺乏及消耗性凝血病變,併發全身性血管內凝血症,稱為「Kasabach-Merritt 症候群」,若不予以積極治療,恐有壓迫呼吸道或出血不止等危險,死亡率可高達50%以上。
治療的方式包括手術切除、放射線照射、使用類固醇(可以直接打入血管瘤內、靜脈注射或是口服給予),以及冷凍治療、雷射治療等,但是有些可行性不高,有些效果不佳,有些副作用太大,有些所費不貲,多無法廣泛採用。White 等人於1989年首度使用干擾素,成功治療因肺部廣泛性血管瘤等所合併的Kasabach-Merritt 症候群。現在已有愈來愈多的經驗顯示:經由長期皮下注射干擾素,可以使80%以上的病童獲得令人滿意的進步。如圖8-2-(A)(彩圖十五)可見病童出生時,左腿巨大血管瘤合併Kasabach-Merritt症候群。在使用干擾素治療後,病情逐漸改善。圖8-2-(B)為同一病童經1年的治療後,於1歲半大時的左腿外觀。

Wiskott-Aldrich 症候群

是一種X染色體性聯遺傳的疾病,男性為罹病者,女性則為帶因者(遺傳型式見第5章圖5-2)。臨床上會出現嚴重程度不等的免疫不全、血小板缺乏及全身溼疹等三種特殊病症,但是這三種病症不一定會在同一時期出現。由於同樣罹患此一病症的家族成員不一定出現相同的症狀,所以常造成診斷的困難。病童容易反覆出現細菌性感染、中耳炎及一些因免疫機能缺損而發生的「伺機性感染」,如巨細胞病毒感染、 疹病毒、肺囊蟲感染等。血小板的數目減少,功能也不正常,以顯微鏡觀察血液抹片,可以發現大小只有正常血小板1/2的微小血小板,如圖8-3(彩圖十六)。請注意其與周圍紅血球大小的比較(正常血小板大小請見彩圖二)。但是一般說來,骨髓檢查顯示包括血小板系列在內的造血細胞數目皆正常。

根據文獻統計,病童罹患惡性疾病的機會約為正常人的100倍,多於6歲左右發病,主要是惡性淋巴瘤,對傳統抗癌藥物的治療效果很差。典型的重症病例常在幼童時期就因出血或感染而死亡。治療上除了支持性療法外,切除脾臟可以提高血小板數目,減少致命性出血的發生。但是目前只有骨髓移植可能治癒本症。

先天性病毒感染

母親於懷孕時感染梅毒、德國麻疹、巨細胞病毒及弓形蟲等,可能經由胎盤或產道傳染給胎兒,被感染的新生兒除了有血小板缺乏外,也常併有貧血、黃疸、肝脾腫大、皮疹、顱內鈣化等病徵,通常幾個月後血小板數會逐漸恢復正常。

血小板缺乏症是新生兒最常見的出血性疾病,新生兒若出現散布性的皮下出血點、瘀青時,即使活動力正常、餵食情形良好,也一定要找小兒科醫師評估,以便及早診斷、治療,才不致發生顱內出血等嚴重後遺症。