第一節 簡介染色體疾病

什麼是染色體？
染色體是儲存人類遺傳訊息「基因」的結構，位在細胞核內，當細胞不分裂的時候是看不到的，只有在細胞要開始分裂時，它們才會複製並聚縮成染色體的模樣，經過特殊處理及染色後，在顯微鏡下清晰可辨。圖3-1、3-2即為人類染色體的圖譜及核型（idiogram and karyotype）。
人類共有23對46條染色體，前22對叫做體染色體（autosomes，又稱常染色體），依照大小次序及長短臂的比例，依序編為1號至22號染色體。由於早年科學家的染色及辨識技術未臻成熟，致產生編排上的小誤差，使人體最小的體染色體被編為21號而非第22號（21號染色體含二百五十多個基因，而22號染色體則約帶有545個基因）。最後一對為性染色體（sex chromosomes），乃因決定人類性別的主要基因位在這一對染色體之故，正常男性帶著XY性染色體，女性為XX。國際公認的男性染色體（又叫細胞核型）注記為「46,XY」，女性則注記為「46,XX」。

什麼是基因？
基因是人體最重要的遺傳物質，它最基本的組成單位是去氧核糖核酸（DNA），每個完整的基因至少含有數千個，甚至達百萬個鹼基配對（base pairs）。具遺傳訊息的基因只占DNA序列的1.4％，亦即基因與基因之間，甚至基因裡面，都有不具意義的長串DNA分布。
人類細胞共約有3萬5千對基因，隨意但有一定順序、且頗均勻的儲放在這23對染色體內，因此每條染色體皆含有相當豐富的基因訊息，只是個子大的染色體基因含量較多，而個子小的染色體（如21號染色體）基因含量少一些罷了。
圖3-3可看出基因與染色體的相關性，以及與人體的關係。任何在顯微鏡底下清楚可辨的染色體數目或結構上的異常，都影響到成百上千個基因功能的喪失、不正常的複製、過度表現或受到干擾。因此一般而言，任何種類的染色體異常均會造成程度不等的外觀畸形、器官缺陷和智能障礙，而性染色體異常對智能的影響較小，但大都會有性器官構造異常，第二性徵遲緩表現或不發育，以及生殖能力降低或消失的現象。

染色體疾病的分類
染色體疾病可分為三大類：即數目異常、結構異常及混合有兩種或兩種以上細胞核型的拼湊型異常。

數目上的異常
當生殖細胞行減數分裂時，如果發生某個染色體不分離（non-disjunction）現象時，便會導致精子或卵細胞染色體數目的異常，受孕之後就成為染色體數目多了或少了的胚胎及未來畸形的小生命（圖3-4），常見的有：三染色體21症（唐氏症）、三染色體18症（艾德華氏症）、三染色體13症（巴陶氏症）（圖3-5）及單染色體X症（透納氏症）等。

結構上的異常
染色體構造有一處或多處以上的缺損、異常組合等情況便成為染色體結構的異常，常見的有：染色體脫失（如5p-的貓啼症）、環狀染色體〔如r（X）的環狀X症〕、轉位、倒轉、複製、插入等皆是（圖3-6）。

拼湊型的異常
較常見的拼湊型異常有46,XX/47,XX,+21的唐氏症拼湊體，45,X/46,XX、45,X/46,XY或45,X/46,X,i(Xq)為透納氏症的拼湊體。一般來說含有部分正常染色體細胞的拼湊體，其症狀通常要比單一純粹的染色體異常為輕。

第二節 數目異常的染色體疾病

唐氏症
唐氏症（Down syndrome）舊稱蒙古症（mongolism），是一種先天性疾病，是最常見智能不足的病因之一，也是最常見的染色體數目異常病症，其發生率約為每800∼1,000個新生兒當中有1例。隨著孕婦的年紀愈大，其發生率愈高。

患兒會出現什麼特徵？
患兒的長相有許多共同的特徵：頭圍較小、後腦勺扁平、顏面較平塌、眼睛斜向外上方、眼眶內側有贅皮、塌鼻子、耳朵較小且位置較低、經常張口伸舌、頸部較短而皮膚鬆弛、常見斷掌及小指彎曲等（如圖3-7）。
患兒的外觀也有父母的「形影」在，後天環境的影響及塑造多少也會改變患兒的面貌，積極的照顧可大為改善唐氏症者的預後，因此唐氏症患兒並非人們刻板印象中的白痴患者。

唐氏症的成因為何？
唐氏症患兒的染色體比正常人多出一個21號染色體，成了21三染色體症，干擾了遺傳基因的功能──正常情況下染色體都是成雙成對，總共有23對46個染色體，唐氏症患兒則有47個染色體──也因此形成臨床上種種異常的症狀。
至於為什麼會多出一個染色體來，絕大多數是精子或卵子形成過程必經的染色體減半步驟（減數分裂）出了差錯所致。不正常的減數分裂產生不正常的精或卵，當受孕之後便會造成染色體異常的情況，21三染色體症便是其中最常見的。
有少部分的唐氏症患兒是屬於拼湊型──如體內含部分正常細胞及部分多了一條21號染色體的細胞，或者是轉位型的異常。除了轉位型有可能是由父母之一方所遺傳下來之外，其餘絕大部分都是偶發的突變，父母雙方的染色體均為正常。
在精子或卵子形成時的減數分裂，第21對染色體發生了不分離現象是產生21三染色體症的主因。其實，每個染色體都可能發生數目異常，只是當較大的染色體發生問題時，會對存於其中大量的基因造成干擾，以致無法存活，而以早期流產或胎死腹中的方式提早結束小小的生命。21號染色體是人體內最小的體染色體，只攜帶254個基因訊息，若不幸出了差錯，產生三染色體症時，因受干擾的基因數量較少而能僥倖存活，這是唐氏症成為最常見染色體疾病的最主要原因。

唐氏症對患兒的身體機能有沒有影響？
唐氏症患兒大都會有中等程度的智能不足，但是能夠以完善的早期療育方式加以改善。
一般而言，他們的身高、體重均較正常孩童小，而且發育得比較慢；在嬰幼兒時期，他們的肌肉張力較低，活動力不太好，抵抗力也較差，比較容易生病，必須小心照顧；有半數的唐氏症患兒併發有先天性心臟病，治療方針與是否需要接受手術，必須由專科醫師詳細檢查後決定，心臟病的嚴重程度關係著患兒的生機。
唐氏症兒伴隨有腸胃道系統畸形的機率約為6∼10％，泌尿道異常則為3∼5％，其他較少見的合併症有白血病、甲狀腺功能低下症、痙攣症、視力異常等；有不少的患兒由於體溫中樞機能不良，在小時候體溫會不太穩定，特別容易有夏季熱。
以上的各種情況大部分屬於現代醫學能處理的病症，父母應該盡可能與醫師合作，在充分的溝通及評估之後，給孩子適當的治療。

唐氏症可以治好嗎？
答案是否定的。至目前為止，尚沒有任何醫療方法可以治得好唐氏症，或是讓病情得以立即減輕。
所有治療唐氏症兒童的方法，都是針對他們的病情而擬定的，譬如對於患有先天性心臟病的孩童施行開心手術；對於有十二指腸阻塞的孩童進行剖腹探查及腸道暢通手術等；而對於智能不足的狀況，則應及早開始復健及教育訓練，讓患兒及早學習和接受環境的刺激，發揮他們的潛能。
唐氏症雖無法根治，但是新的復健及教育理念鼓舞著家長們全心接納自己「雖不完美卻頗具可塑性」的孩子，配合專業人員的指導，投身孩子的「早期療育計畫」，激發孩子的能力以發揮到極致。在馬偕醫院的案例中，有兩個極突出的唐氏症病人，他們在六、七歲的智商達到七、八十之間，幾乎在正常人的標準範圍內！不是他們變聰明了，而是「早期療育計畫」使他們充分展現他們原本可能被埋沒的潛能罷了。

什麼是「早期療育」？
早期療育是協助0∼6歲的唐氏症兒開發智力、加強認知的治療，最好出生後就開始，以便培養唐氏症兒自我照顧、獨立生活的能力。治療的範圍包括語言、職能、物理、感覺統合、特殊教育、社會行為能力等。療育計畫必須由心理治療師、醫生及家長共同參與擬定，家長的關心與生活中的簡易訓練，將會使早期療育有更加顯著的效果。

唐氏症會不會影響孩子的壽命？
一般而言，唐氏症患兒存活時間的長短，與他是否合併有嚴重的心臟病、有沒有任何其他畸形，以及是否受到良好的照顧有關。隨著醫學的進步，唐氏症患者的平均存活期間也隨之而增長，依據先進國家的統計，二十世紀四○年代為12∼14年，六○年代提高為35年，八○年代無嚴重併發症的唐氏症者平均壽命更可達50∼60年，最長壽的紀錄是一位幾年前被發現的唐氏症老婆婆，當她被發現時，已年屆81歲，仍然活得很快樂、很健康。

唐氏症患者可能結婚嗎？
唐氏症孩子長大後確有結婚的例子。在國外有兩個唐氏症患者結婚的情形，在國內也有唐氏症女病人嫁人的例子。問題是結婚對他們及對家庭、社會的利弊得失之間很難判定，許多現實問題必須考慮清楚。
一般而言，男病人即使結婚了，迄今仍未有子嗣的報告；女病人結婚如有生育，則生下唐氏症兒女的機會非常高，需要特別注意。至於應否對青春期的唐氏症患者實施絕育手術，甚至子宮切除術，由於牽涉到人權問題，應視個別情況，在和家人、醫護人員及社會工作人員協商之後，最好也徵詢當事人的意見，然後再做決定。

有哪些機構可以提供唐氏症患兒的醫療及教育資訊？
各大醫學中心都有受過遺傳諮詢訓練的專業人員，可以提供有關醫療、復健的資訊，師範大學及各師範學院的特殊教育學系則可提供有用的教育資訊，而由唐氏症患者的家長及專業人士所組成的「唐氏症關愛者協會」及「唐氏症基金會」最能提供解答各種疑難的實用資訊，以及心理上的堅強支持。

哪些人有較高的機會會生出唐氏症的孩子？
不論是否頭胎，孕婦年齡如果大於34歲，或是曾經生育過唐氏症兒，或近親中有唐氏症兒的婦女，有較平常人稍高的機會可能生出唐氏症的孩子（圖3-8）。當然若是父母之一為無症狀的染色體轉位帶病因者，則再生一個唐氏症兒的機會便相當高。以上的例子都應該接受產前遺傳諮詢，並經醫師指導做進一步的檢查。

能否在產前即診斷出唐氏症？
能！屬於高危險群的孕婦都應接受產前遺傳診斷，可以選擇「絨毛膜採樣術」或「羊膜腔穿刺術」，取得胎兒細胞做培養及分析，便能事先得知胎兒的染色體正常與否。該採用哪一種方法則必須徵詢衛生署認可的優生保健專科醫師的意見，若選擇「絨毛膜採樣術」，最好在醫學中心行之，而且執行時間應在妊娠10周之後，術後並應定期做超音波追蹤檢查。
然而大多數的唐氏症患兒是生自20∼35歲的母親，而且也都沒有家族史，因此妊娠16∼20周間抽驗孕婦的甲型胎兒蛋白（α-fetoprotein；簡稱AFP）及人類胎盤生殖激素（β-HCG），便成了非常重要的篩檢。若得到的數值呈現過低的現象，就必須密切注意，一方面應接受詳細的超音波掃描，同時安排羊膜腔穿刺檢查，以確認胎兒是否染色體異常。若證實為異常，便可及早做選擇性流產。
經由這樣的篩檢可查出60％左右的唐氏症胎兒，再細密一點的檢查可將檢出率提高到80％，但仍有20∼40％的漏網之魚會降臨人間，考驗父母的親情及意志，這是大家必須要了解的實際狀況。

我在懷孕期間曾經搬過家，而且過度 勞累、缺乏營養，是不是這樣才會生下唐氏症的孩子？
唐氏症的真正成因，也就是為什麼造成染色體異常，至今仍不清楚。民間相信孕婦搬動床鋪、釘釘子等會造成胎兒畸形純屬迷信，不用因此自責；休息不夠及缺乏營養可能會影響胎兒體重的增加，沒有證據顯示說這樣會導致胎兒染色體異常。

大多數唐氏症兒合併的器官畸形或功能異常，都可由現代醫療的方式加以矯治，他們生存的機會因此大大的提升了，而其智能障礙，也能透過早期療育計畫的實施，有相當顯著的改進。因此家長不要氣餒，切莫輕言放棄，及早尋求病友團體及專業團隊的協助，讓孩子也能有自己的一片天空。

艾德華氏症
艾德華氏症（Edwards syndrome）即三染色體18症，發生率約為每7,000個活產當中會出現一例，女性患者遠多於男性。

常見的症狀為何？
主要的臨床表徵為出生體重不足、肌肉張力異常（先是低肌肉張力，而後逐漸發展成肌肉張力過高）、長頭畸形、枕部凸顯、眼瞼縫短小、內眥贅皮、耳朵畸形、耳位低下、小嘴小下巴、部分患兒合併有脣　裂，手指常呈交疊握拳狀、有半數以上的患兒會有先天性心臟病（圖3-9、彩圖一），其大腳趾短且向上翹起、搖椅底樣腳並且常合併仰趾外翻足、骨盆狹窄、大關節攣縮。大多數患兒在嬰兒期即夭折，少數存活者皆有極重度的智能不足。染色體檢查是唯一可以確認診斷的方法，大多數患兒的父母的細胞核型（染色體）均為正常。

巴陶氏症
巴陶氏症（Patau syndrome）即三染色體13症，細胞核型呈47,XX,+13或47,XY,+13，有少部分患兒屬轉位型異常，其父母必須接受染色體檢查，以查明轉位異常的來源，以避免疾病再發。
此症的發生率約為每20,000個活產兒會出現一例，由於13號染色體帶有較多的基因數，因此13號三染色體症會造成相當嚴重的傷害，其平均壽命約只有4∼6個月，絕大多數的患兒在三歲以前均會夭折。
此症的主要表徵為出生體重不足，或出生後逐漸生長發育遲緩、先天性頭皮缺損、小頭、低肌張力、前額較小、眼睛也小、兩眼距離過小或過寬、眉間常見扁平微血管斑、脣　裂、耳朵畸形、低位耳、小下巴、多指（趾）畸形、搖椅底樣腳、男性患兒常見隱睾症及陰囊發育不良，半數以上的患者會有全前腦畸形，常合併先天性心臟病。
此症目前並無有效的治療方式，只能給予人道照顧及支持性療法。家長的心理調適、照護計畫的擬定，以及醫療和社會資源的尋訪，均需遺傳醫療團隊的積極介入，家長也應主動尋求協助。

透納氏症
透納氏症（Turner's syndrome）又稱為X單染色體症（monosomy X）， 這是唯一失去一整個染色體仍能存活的疾病。即使如此，大多數的X單染色體症胎兒在懷孕早期便自然流產或胎死腹中。

發生率有多少？
其發生率為每5,000個活產女嬰當中有一個。染色體檢查發現，60％的患兒為典型的45,X，其餘皆屬X染色體構造上的變化，或混合有多種X染色體數目或構造異常的拼湊體。在45,X/46,XY的拼湊體病例，因罹患生殖腺惡性腫瘤的機會非常高，所以應及早施行剖腹探查術，摘除生殖腺，以絕後患。

常見症狀有哪些？
此症主要的臨床症狀有身材矮小、脖子較短且常有蹼狀頸或鬆垮的贅皮、後髮際低、下巴小（圖3-10）、盾狀胸、兩側乳距過寬、脊柱側彎、部分患兒有先天性心臟病，新生兒期易有手腳背淋巴水腫及趾甲發育不良、第四掌骨較短等症候，大部分孩子的智能均屬正常。

患者長不高且到青春期之後仍不會有第二性徵的發育，生殖器官一直停留在幼年狀態，以致無生育能力，生長激素及女性激素的補充治療可以改善此種情況，並增加患兒的身高。

柯林菲特氏症
柯林菲特氏症（Klinefelter syndrome）為醫學文獻報告的第一個染色體異常疾病，乃為多了一個X染色體的男性，細胞核型是47,XXY。
主要的臨床症狀（見圖3-11）為高瘦的身材，青春期後出現男性女乳現象，鬍鬚及體毛較少，生殖器在成年之前與常人相同，之後則發育不良，睾丸較小且陰莖較短，恥毛分布如女性，絕大多數患者均不育。
其智商正常，平均約90，半數的病人早年會有語言發展遲緩現象，但經適當協助，通常可以適應良好，並不至於有太大的心理或精神上的問題。
此症的發生率約為每850∼1,000位男性活產兒當中會有一例，其染色體分析85％為典型的47,XXY，其餘為各種不同型式的拼湊體，最常見的為46,XY/47,XXY。

第三節 結構異常的染色體疾病

貓啼症
貓啼症（Cat cry syndrome or cri du chat syndrome）為第5號染色體短臂部分缺失（5p-）的疾病，因為患兒哭聲像貓叫，因而得名。絕大多數都是因為新的突變所產生的偶發病例，只有大約10％的患兒是得自一位平衡性轉位帶因者的父親或母親，必須接受遺傳諮詢，以避免再發。
常見症狀有哪些？
其臨床表徵為頭小臉圓、眼距過寬、內眥贅皮、眼瞼縫向下斜、鼻基部平塌、低耳位且常合併耳前懸垂物、下巴小、脖子短、手掌骨較短、生長及發育遲緩等，患兒出生體重大都低於正常標準，肌肉張力也都較差（圖3-12），約有三分之一的病人會有斷掌，部分病例會合併先天性心臟病，絕大多數均有中重度智能障礙，需要特殊的醫療、復健及早期療育。

其他染色體脫失或微小脫失症候群
除了貓啼症之外，人類較常見的染色體脫失或微小脫失症候群尚有4號染色體短臂末端部分脫失的沃夫─賀許宏氏症（Wolf-Hirschhorn syndrome; 4p-）、7號染色體長臂部分區段脫失的威廉斯氏症〔Williams syndrome; del(7)(q23)〕、15號染色體長臂部分區段脫失的普瑞得─威立氏症候群〔Prader-Willi syndrome; del(15)(q11q13)〕，以及22號染色體長臂部分區段脫失的狄喬治氏症候群，此症又稱為CATCH22〔DiGeorge-CATCH22 syndrome; del (22)(q11)〕。
圖3-13為狄喬治氏症候群的一般臉部特徵，包括內眥移位、眼瞼縫下斜、鼻孔前傾、人中短、弓形的嘴、耳朵小而發育不全、下巴短小。
此類染色體微小區段脫失的先天性異常症候群，其診斷除了嚴謹的臨床檢查與分辨之外，拜現代科技進步之賜，可以應用結合傳統染色體檢驗方法與分子生物學分析技術所產生的螢光原位融合法（fluorescent in situ hybridization; FISH），加以精確的測定（如圖3-14、彩圖二、3-15，以狄喬治氏症候群為例）。
普瑞得─威立氏症候群的致病原因除了染色體的微小脫失外，尚有其他特殊的機制，頗為複雜，故將在下一個章節中再深入探討。

第四節 特殊染色體疾病

普瑞得─威立氏症候群
普瑞得─威立氏症候群（Prader-Willi syndrome; PWS）是一種特殊的染色體疾病，約有70％的患兒其來自父親的第15號染色體長臂15q11-q13位置上會有微小的脫失（microdeletion）（圖3-16、3-17、彩圖三、3-18）。
其餘找不到染色體缺損的患者則被證實其兩個外觀正常的15號染色體皆遺傳自母親，而缺少了來自父親的15號染色體，此稱為單親性雙染色體症（uniparental disomy; UPD）──這個奇特的現象最可能導因於三染色體自救（trisomy rescue），或是母親卵細胞減數分裂時發生15號染色體不分離，並與缺少15號染色體的精細胞結合所致。基因組銘記作用（genomic imprinting）使得15號染色體為母源性UPD的患者，因缺乏父系基因組的調和性影響，而導致普瑞得─威立氏症候群；如果情況相反，當來自母親的15號染色體有15q11-q13的微小脫失，或15號染色體為父源性UPD，則會產生Angelman 氏症候群。

常見的症狀有哪些？
PWS患兒的肌肉張力差、皮膚及頭髮顏色較淺、智能發展遲緩，嬰幼兒時期食慾極差，因此生長發育均明顯落後，然而到6個月大至6歲之後，患兒的胃口逐漸改善，並發展出過度飲食的偏差現象，常會造成肥胖、糖尿病等併發症（圖3-19、3-20、彩圖四、五）。
患兒必須自小即接受定期追蹤檢查，並視狀況給予特殊醫療及飲食指導，必要時尚需接受行為治療。患者通常有輕中度智障，也應接受早療及特殊教育，以提升其智能表現。

易脆X症候群
易脆X症候群（fragile X syndrome）又叫X脆折症，是最常見的性聯遺傳智能障礙疾病，大約每1,250位男性即可發現一例，女性的發生率較低，病情也較輕微。
實驗室檢查會顯現非常特殊的X染色體長臂尾端Xq27.3部位折斷的現象，因此得名。後來的研究發現，Xq27.3區段產生斷裂現象的原因與其中的一段三核　酸重複序列（CGG）n數目過度擴張有關，使得其鄰近的家族性智障基因（familial mental retardation-1; FMR-1 gene）受到干擾而致病。
正常人的（CGG）n數目在6∼54之間，而無症狀帶因者則在54∼200之譜，此狀態下的（CGG）n稱為先期突變（premutation），而當帶因者的兒女遺傳到有缺陷的X染色體時，（CGG）n會過度擴增到超過200，而進入病變狀態，便會抑制FMR-1基因的表現，造成種種的臨床症狀。
易脆X症有三大主徵，即智能障礙、臉長耳大及青春期後男性的巨睾症，其他尚有大鼻子、大下巴、前額突顯、關節過度伸展、僧帽瓣脫垂、過動及自閉傾向等（圖3-21）。
此症無特殊治療方法，只能借助早期療育、特殊教育及支持性療法，及早安排適當的照顧計畫。家人應積極尋求遺傳諮詢的協助，以避免疾病的再發。
其他非染色體疾病，但也會因三核　酸重複序列過度擴張而導致的遺傳病尚有：因（CTG）n過度擴張（n≧50）所致的強直性肌肉失養症（myotonic dystrophy），因（CAG）n過度放大（n≧42）所致的亨丁頓氏舞蹈症（Huntington's chorea），以及因（CAG）n過度放大所致的第一、二、三型脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia），會造成漸進性的運動協調障礙。
這一類遺傳性疾病均在青中年之後才發病，病徵發作時往往已有家庭及兒女，所引發的家庭及社會問題不容忽視，亟需醫學界、政府相關部門及社會資源的積極協助，方能解決無辜罹病者錯綜複雜的問題。

遺傳醫學的進展，已能較有效的來協助病兒及家長找尋病因及預防再發，至於治療方式雖然多數尚處於症狀療育的階段，不過仍能緩解病情，或至少能讓不幸罹病者有尊嚴的活到生命的最後一刻。
家長必須學習接納與釋懷，社會大眾及醫療專業團隊也必須給予包容與尊重，協助病人及其家庭積極的面對事實，坦然接受疾病所帶來的各種挑戰，發揮人性的光明面。