肝細胞癌治療概說(三)

肝臟的惡性腫瘤是死亡的主要原因之一，原發性的肝癌更是台灣十大死亡原因的第一位，近年來每年都有超過五千位病人死於肝癌。在西方國家，轉移性的肝臟惡性腫瘤遠超過於原發性的肝癌，其主要大都來自於大腸直腸癌。與其他來源的癌症不太一樣的地方是，大腸直腸癌的遠處轉移，常只見發生於肝臟，而未有其它器官的轉移，因此若能將肝臟內的轉移病灶除去，仍有完全治癒的機會，有些文獻也指出若切除可行，而無論是原發性肝癌，或罹患大腸直腸癌併肝臟轉移應當儘量接受手術切除，否則也應儘量想辦法處理肝臟裡的病灶。對肝癌而言，治癒性切除存活率第一年可達80％，五年後有還有50％。在大腸直腸癌的患者也有類似的成績，能切除肝內病灶，五年存活率約在30％。雖然手術治療對於存活率，效果相當不錯，但是並非每個患者都能接受手術治療。以肝癌來說，腫瘤位置、大小、肝硬化的程度，轉移等等都會影響到能否手術切除的機會，文獻上報告肝癌患者在發現時大約僅30％的人有機會考慮外科手術，轉移性大腸直腸癌患者約為5-20％，國內的比率可能更低。對肝癌另一更嚴重的問題是，與病毒有關的肝癌，病灶常不只一處。常潛伏性癌細胞或是微小轉移，所以常在切除腫瘤後不久，有近乎四分之三的人過些時日又發現新了的病灶。雖然可再進行手術切除，但套句話說野火燒不盡，春風吹又生，尤其是硬化的肝臟更無法承受一切再切，患者也無法一再剖腹，另外手術費用並不便宜。所以尋找其它有效的治療方式，一直是臨床醫師努力的方向之一。

栓塞治療是一種方式，只要是根據肝癌腫瘤的血流供應大都來自於肝動脈，而一般的肝細胞其營養三分之二是由肝門靜脈而來，因此藉由藥物堵塞血管可達到使腫瘤萎縮的目的，若施術時加上一些化學抗癌藥劑，更能提升效果。但其缺點常無法使癌病灶得到完全的壞死，單獨使用的話，估計有50-92％會有殘留的癌細胞，一段時間後會再成長復發。所以血管栓塞方法單一使用時，對較大的病灶並非是強而有效的治癒工具。

基於上述的觀察，許多局部治療了方法被發展出來。這些方法以比較不雅的方式來比喻，就是煎煮炒炸，就是不擇手段，將癌細胞殺死，因此就有了高溫、低溫、藥物等直接注入腫瘤，使其壞死的方法。這樣的治療可大略分成三大類：

• 直接注射：包括無水酒精、醋酸、高溫生理食鹽水等
• 加熱：電磁波、電燒、雷射、微波凝固，高頻超音波等法
• 冷凍：

理想上，這些方法應該是便宜、安全，能有效的殺死癌細胞，清除腫瘤，保留正常的肝臟功能、延長存活期，與增加治癒的機率。最好在門診即可執行，不用住院。

目前廣為使用的是經皮穿刺腫瘤內酒精注射( percutaneous ethanol intratumor injection 簡稱 PEIT)。在動物實驗上，證實酒精對細胞有直接的毒性，酒精散佈入細胞內會發生非選擇性的蛋白質變性、細胞脫水、結果致凝固性壞死，隨後的纖維化與小血管的阻塞也會引起繼發性的細胞死亡。所以經皮腫瘤內酒精注射是一種局部的治療，對遠處的病灶是無用的。由於酒精的毒性，腫瘤經由穿刺位置發生腫瘤的機會是微乎其微。最早是1983年 Sugiura 等人提出以治療肝癌，現在除了用於治療原發性肝癌，也有文獻討論用於治療肝臟裡轉移性大腸直腸癌病灶。以目前適應症的共識而言，對腫瘤大小並無絕對限制，但腫瘤愈大，酒精滲透也愈差，而轉移性腫瘤無論大小相較於肝癌都較硬，酒精滲透相對更不佳。因此常須多次穿刺注射。所以目前經驗還是以三公分以下的腫瘤為主，數目也最好在三、四個以下。當然也有學者使用在治療四公分以上的病灶，或更多的數目的腫瘤。此外也有利用一次同時置入多根針，再注射以達較佳療效，也有實施麻醉以便注射入較多劑量的酒精。

注射的酒精在95％以上，注射劑量於每個腫瘤裡可以公式 V= 3/4π(r+0.5)3，r 是腫瘤半徑，加上0.5公分目的是能有效的將癌細胞完全殺死。過去剛開始這種治療法時，許多人限制注射量在10c.c.以內，但隨著經驗增加已無限制，甚至在麻醉下對大腫瘤有給予兩百多西西的報告。但是由於患者的忍受度，腫瘤位置，注射後腫瘤在超音波圖像的改變，常使得同一時間再穿刺注射變得相當困難，因此無法一次治療就打入估計的酒精量。依腫瘤大小，通常一個病灶需要4至12不等的療程，以每週一次或兩次較佳，但限於人力、給付、患者的狀況等因素，國內以每週一次居多。穿刺針則使用以20-22號，也有幾種穿刺針屬於特殊設計，有較多的側孔，但有人認為幫忙並不大，效果還是決定於酒精注射的劑量與腫瘤內擴散的情況。

此方式對腫瘤所在的位置並無限制，即使在血管旁邊或較表層的腫瘤，也都還是一種安全的治療手段。絕對的禁忌是無法控制的凝血機能障礙、頑固性腹水與肝外腫瘤。所以進行這樣的治療，在術前還是需要有妥當的評估，包括生化檢查，胎兒球蛋白血清濃度，病毒標誌，及一些影像檢查來作為治療效果評估的依據。一般都需要好幾次的療程，療程前後都可使用一些止痛劑來幫忙控制疼痛，若是在門診間治療，術後最好觀察三小時再離開。

併發症並不多見，主要是疼痛、發燒、與酒精中毒。疼痛通常發生於注射部位，若有其他部位的不適，大都是因酒精滲漏所引起的。疼痛與發燒的程度一般與注射的量有關，有份研究指出注射量小於10公撮，僅10-13%的病人需要止痛劑，若超過這劑量就有29%的人需要止痛劑，發燒的比例也是6%與29%之差。至於發燒的原因為何，雖不甚清楚但與腫瘤壞死可能有關，注射量較大，壞死組織相對增加。肝功能指數可能會短暫上升。較少見的併發症包括肋膜腔積水、氣胸、腹水、血色素下降、vasovagal reaction、低血壓、hemobilia、膽道炎、腹腔出血、肝膿瘍、脾臟膿瘍、肝臟局部梗塞等等。雖然有案例報告，整體而言因併發症致死的機率微乎其微。其它非急性的併發症也極少見，學者Koda 等人曾經報告一位於一年後發生膽管狹窄與肝萎縮的病例。少數病例發生癌細胞生長在穿刺處，這通常與使用較粗穿刺針的細及多次穿刺有關，發生機會估計會比做細胞抽吸時的0.006% 稍高些。1993年 Livraghi 報告使用大劑量單一療程的治療方法，導致的併發症通常較嚴重，發生機率也較多次療程高。

治療後必須不斷的追蹤檢查，以評估療程是否繼續。超音波檢查在評估腫瘤壞死或者復發上，不甚理想，因為治療後纖維組織與癌細胞常混雜，回音變得較亂。相對來說對術後追蹤的準確度， 一段時間必須以電腦斷層攝影，或是核磁共振攝影來評估療效。至於對於接受這種治療的患者的存活期影，會因許多因素影響而產生變化。例如肝硬化程度、腫瘤大小、單發腹多發性病灶等，導致成績不盡相同，所以選擇不一樣的患者，結論也會相異。若是三公分以下的單一病灶來說，若能達到理想的治療狀況，治療後一至五年內存活率，依序是 99％、96％、86％、69％與48％。

總結而說，經皮穿刺腫瘤內酒精注射( percutaneous ethanol intratumor injection PEIT) 對一些肝癌患者不失為一個危險性低，效果尚屬不錯的局部治療選擇。