真正引起膽囊病變的原因，還是與其它癌症病變一樣，並未完全清楚，不過還是有些因素可能與之相關。
膽結石就是最常被提及與膽囊癌有關的危險因子，國外報告百分之七十以上的膽囊癌患者都有膽石症。有膽結石的人罹患膽囊癌的機會是比沒有膽結石的人，高達七倍。然其中的關係還是有存疑之處，因為還是將近四分之一的膽囊癌患者沒有膽結石，此外有些然知道有膽結石一、二十年以上，還是都沒有症狀。也有文獻指出膽結石與膽囊癌的關係，還混雜其它因素，譬如在印第安人有膽結石者，離會膽囊癌的相對危險性在二十倍以上，在黑人僅4.4。還有性別也會影響到罹患率。也有學者指出鈣化性較高的膽結石，與膽囊癌生成較有關連，至於膽結石的大小較無影響。
Porcelain gallbladder: Porcelain gallbladder is a condition in which the wall of the gallbladder becomes covered with calcium deposits. It sometimes occurs after the gallbladder has been severely inflamed. Persons with this condition have a high risk of developing gallbladder cancer, so doctors may recommend surgery to remove the gallbladder.
此外有一些致癌物與膽囊癌的生成可能有關，例如 methycholanthrene o-aminoazotoluene nitroamines 等。在橡膠有關行業工作的人也較容易得到膽道系統的癌症，當然包括膽囊癌。一些文獻研究也指出膽胰管吻合異常也會增加得到膽囊癌的機會，在日本一研究發現在有上述狀況的病人有幾近超過四分之一的人得到膽囊癌，在所有膽囊癌的患者裡也幾近三分之一的人有膽胰管吻合異常，兩者關係密切，推測與膽汁逆流有關。膽囊壁若發生 adenomyomatosis 也有較高的機會發生膽囊癌。
Choledochal cysts: Choledochal means having to do with the common bile duct, the passageway that carries bile from the liver and gallbladder to the first part of the small intestine. Choledochal cysts are bile-filled sacs that are connected to the common bile duct. They can grow over time and may contain as much as 1 to 2 quarts of bile. The cells lining the sac often have areas of precancerous changes, which increase the patient's risk for developing gallbladder cancer.
這些與膽囊癌有關的因素中，比較有爭議的是膽囊裡的良性病灶會不會轉變成癌症，譬如像是息肉、腺瘤等。有關息肉與膽囊癌的關係，在此系列後面的文章將會有討論，不在此贅述。
還有近年來大熱門的腫瘤相關基因，或是抑癌基因的改變，在許多癌症的形成中都扮演某個程度角色，在膽囊癌變化生長中也是如此，例如 P53基因的變性。
既然膽囊可能會有癌變，切除膽囊後似乎也無大影響，那是否如盲腸處闌尾般，先把它切除可以嗎？可是要注意的，有報告指出膽囊切除降了得到膽囊癌的機會，不過相對上也增加了得到十二指腸壺腹癌（ampulla of Vater）與胰臟癌的可能性。一得一失間，如此是否要切除無症狀的膽囊就必須相當斟酌了！
Typhoid: Persons chronically infected with salmonella (the bacterium that causes typhoid) and those who are carriers of the disease are six times as likely to develop gallbladder cancer as those not infected. Typhoid is rare in the US, with fewer than 600 cases each year.
吸菸與癌症避免不了關係，在有煙癮者比較不吸菸的人較容易發生膽囊癌。年齡超過七十歲較容易得到膽囊癌，女性比男性也有較高的發生率。肥胖的人，嗜食高脂低纖食物的人也較有傾向產生膽囊癌。在美國的研究顯示，地域及種族也有差異性。
參考文獻：
Journal of the National Cancer Institute. 75(1):77-80, 1985 Jul.
Scandinavian Journal of Gastroenterology. 28(6):482-6, 1993 Jun.
Nippon Ika Daigaku Zasshi - Journal of the Nippon Medical School. 65(1):7-13, 1998 Feb.
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