循環生理研究組

組長  吳懿哲 醫師

進駐研究醫師：
葉宏一、蘇正煌、洪崇烈、陳俊延、林肇鋒、劉彥佑

研究人員

李亦男 博士、田婷怡 博士、謝姎紋 博士
周彥宏、謝金玲、張瓊尹、李欣怡、王博正、盧盈叡、藍健豪

心血管疾病多年來名列國人十大死因，本研究團隊近年來努力尋找致病的危險因子和發展創新治療。在發展創新治療上，採用促進血管新生的策略來改善動脈粥狀硬化所造成的組織缺血。其一是應用血循環中的血管起源細胞，主要是內皮起源細胞(endothelial progenitor cell，EPC)和平滑肌起源細胞(smooth muscle progenitor cell，SPC)。其中，應用 EPC及其衍生之內皮集落形成細胞(endothelial colony-formingcell，ECFC)治療組織缺血在臨床試驗證明有效。然而個體老化或共病或有心血管危險因子者往往這些細胞的數量不足或是功能受損。在老年人的循環EPC或是繼代培養老化的ECFC其Panx1表現量會增加；將老化的ECFC調降Panx1會使細胞的功能改善，機轉為透過IGF-1的 產生，經由活化FAK-ERK訊息傳遞而減少鈣離子流入細胞(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023;431935-1951)。在SPC方面，吾人釐清SPC的分離和在健康年輕人的分佈，以及SPC是透過分泌細胞激素和生長因子來幫助血管新生，當SPC的Cx43表現不足的時候，會透過FAK-Src-Akt-NFkB訊息傳遞減弱促進血管新生的能力(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021; 41:915-930)。因此，在臨床發展策略上，可藉著偵測Cx43和Panx1的表現量來了解促進血管新生的能力；此外，調控Cx43和Panx1可有作為改善血管起源細胞促進血管新生功能的潛力，以利再生醫學的應用。

其二是應用超音波微氣泡轉染(ultrasonic microbubble transfection，UMT)的方法來增加ECFC表現生長因子的能力。吾人證明UMT傳送VEGF基因進入衰老的ECFC可以改善細胞的功能(Sci Rep. 2021;11: 13449)，也發現質體的大小會影響促進細胞的生長速度(Ultrasound Med Biol. 2019;45:2434-2443)。

其三是繼代老化的ECFC的粒線體fission protein 1 (Fis1)蛋白質表現較低。在高齡老鼠比幼鼠Fis1表現量也降低。在繼代老化ECFC提升Fis1會促進治療性血管新生的效果(Angiogenesis.2019;22:569-582)。其四是使用鐵的螯合劑deferoxamine (DFO) 會加速ECFC的老化。經過4天DFO (3 μM)的處理細胞就呈現老化，包括蛋白質的表現和粒線體功能。在大鼠經過4週腹膜給予DFO，血液中的EPC明顯老化，也在後肢缺血的動物模式中得到印證(Aging (Albany NY) 2021;13:21364-21384)。本模式的建立對EPC/ECFC老化研究的發展助益甚大。

另外我們發現直徑約兩奈米，外覆二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid)的螢光金奈米團簇(Fluorescent Gold Nanoclusters，FANC) 具有抗動脈粥狀硬化的效果，機轉為透過抗氧化、抗發炎、和降膽固醇多重作用，對於動脈粥狀硬化疾病的治療開啟了一個嶄新的管道(Redox Biol. 2024:78:103427)。 在尋找疾病的危險因子方面，飲酒所引起的社會消秏和醫療支出是國家一大負擔。以往認為輕到中度習慣性飲酒對心血管健康有益，常是推動戒/減酒的阻礙。而近半數的國人有乙醛脫氫酶變異(aldehyde dehydrogenase deficiency，ALDH2*2)，我們發現帶有此基因變異的國人即使是適度的習慣性飲酒其左心房較易有引發心房顫動的機械性質形成(Biomolecules. 2021;11:1559)。而帶有人類基因變異鼠在輕到中度的飲酒將促進心室心律不整(Commun Biol. 2023;6:610)，對於國人安全飲酒的指引貢獻甚大。

奈米金團簇生物效應

超音波微氣泡傳送非病毒載體基因

細胞粒線體功能分析

心臟電生理研究

奈米金團簇經由細胞及動物試驗，驗證其具有極佳之生物相容性，並且發現奈米金團簇具有抗發炎與動脈粥狀硬化效果，研究成果發表於國際優秀期刊並取得台灣、歐盟與中國專利。

1. Use of gold nanoclusters in ameliorating oxidative stress and/or aging (US9,101,672B2)

2. Evaluation system or determination of cardiovascular function parameters (I528945)

3. Use of peptide for treating angiogenesis-related diseases (US 9925238 B2)

4. Aurantiamide dipeptide derivatives for treatment or prevention of angiogenesis-related diseases (US 9,872,882 B2)

5. Array-Type-Transducer-based High-Power Ultrasound Delivery System (US 8,624,207 B2)

Confocal laser scanning microscopy
Cellular micro-injecter
Ultrasound gene transfer
Catheterization laboratory
Small animal echocardiogram
Small animal ECG monitor

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